患者,女,43岁,身高155 cm,体质量51.5 kg。2019年7月2日因“因阴道出血2个月余,伴腹痛、淋漓不净”至我院就诊。患者平素体健,无结核、肝炎及伤寒等传染病史,无输血史,无食物及药物过敏史,入院时神志清晰,面容与表情安静,体格检查无明显异常,专科检查阴道内见暗红血性分泌物,量中等,有异味。辅助检查:彩色多普勒超声(2019年7月2日)提示“葡萄胎”,于2019年7月3日行清宫术。2019年7月9日患者复查磁共振成像(MRI)提示“宫腔下段至宫颈管上段异常信号包块,包块局部与右侧宫旁分界欠清,伴宫腔少量积血,符合滋养细胞肿瘤表现”,病理切片提示“宫腔水泡状胎块、滋养细胞中度增生”,血清β-HCG+稀释:157 029.90 mU·mL^-1,临床诊断为“侵袭性葡萄胎”。2019年7月10日开始给予氟尿嘧啶注射液1.5 g溶于0.9%氯化钠注射液500 mL中静脉滴注,每日1次,疗程8 d。

氟尿嘧啶注射液说明书中指出,用于静脉滴注时用法用量为:按体表面积300~500 mg·(m²)^-1·d^-1,连用3~5 d。计算该患者体表面积为1.49 m²,根据说明书的用药剂量为0.447~0.745 g·d^-1,用药属于超用法用量。氟尿嘧啶为细胞周期特异性抗肿瘤药,可有效抑制嘧啶类核苷酸,进而抑制肿瘤细胞DNA和RNA合成。该药近年在临床应用广泛,可以用于治疗消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、侵袭性葡萄胎等多种疾病。《妇产科学》(第9版)将其作为治疗侵袭性葡萄胎的一线用药,推荐治疗方案为28~30 mg·kg^-1·d^-1,静脉滴注,连续8~10 d^[11],超说明书用药证据“最新版教科书收录”,证据等级为B、推荐等级为Ⅱa,较合理。但氟尿嘧啶细胞毒性大,国外药物毒理学研究已经证实,大剂量、长时间使用氟尿嘧啶会导致氟尿嘧啶及其代谢产物在人体内蓄积,如不能及时代谢,会导致重度腹泻、Ⅳ度骨髓抑制、神经毒性、意识混乱等严重不良反应^{[12,13,14,15]}。目前国内已有多例氟尿嘧啶注射液致严重不良反应甚至死亡案例报道^{[16,17,18,19,20,21]}。该患者计划用药剂量超过说明书最大用量的2倍,计划用药疗程也超过说明书规定的最大疗程近2倍,为保障患者用药安全,临床药师建议医师在用药过程中检测患者血药浓度,或换用其他治疗方案。医师接受药师建议换用放线菌素D 400 μg溶于5%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注,每日1次。2019年7月18日患者完成化疗出院。

患者,女,25岁。2020年5月11日因“停经17⁺³周,阴道出血1个月余”至我院就诊。患者平素体健,无结核、肝炎及伤寒等传染病史,无输血史,无食物及药物过敏史,入院时神志清晰,痛苦面容,体格检查无明显异常,专科检查阴道内见暗红血性分泌物,量少,无异味。辅助检查:彩色多普勒超声(2020年5月11日)提示中期妊娠。门诊以“先兆流产”收治入院。入院后完善相关检查,对症给予静脉滴注头孢唑林钠抗感染、中药寿胎丸保胎治疗。用药5 d后,患者阴道仍有血性分泌物,考虑中药保胎效果不佳,于2020年5月16日换用盐酸利托君注射液5 mL静脉泵入,抑制宫缩、预防早产、保胎治疗。2020年5月16日11:30,在用药过程中患者诉头晕、心慌、手脚麻木、胸闷、呼吸困难。体检:体温36.5 ℃,呼吸30次·min^-1,血压122/65 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa),血氧饱和度92%~95%,考虑为盐酸利托君注射液引起的不良事件,立即停止用药并给予患者吸氧。1 h后,患者病情好转,头晕、心慌、自主呼吸症状改善,生命体征平稳,血氧饱和度维持99%~100%。

盐酸利托君注射液说明书中明确指出“因缺乏实验数据,该药禁用于妊娠20周内的妇女”。该患者入院时妊娠17⁺³周,用药时为妊娠18⁺¹周,因此用药属于超禁忌证用药。盐酸利托君注射液的主要成分为盐酸羟苄羟麻黄碱,为β-拟交感神经药,属于肾上腺素能β₂受体激动剂,主要作用位置是子宫肌层,通过与子宫平滑肌细胞膜上β₂受体结合,激活腺苷酸环化酶,升高细胞内CAMP 浓度、降低细胞内游离钙的浓度,使子宫平滑肌松弛,同时还能扩张动脉血管,增加胎盘灌流量,改善子宫内的供氧环境并延长妊娠期^[22,23,24]。该药安全性高、不良事件少、疗效确切,在美国食品药品管理局(FDA)妊娠药物分级中为B级,也是FDA近20年来唯一批准用于预防早产的药物。在我国某些地区,该药使用甚至贯穿于整个妊娠周期。但目前国内外并没有相关临床指南和专家共识支持其在妊娠20周以内的患者使用,也未见有随机对照实验(RCT)、Meta分析等相关研究支持。超说明书用药证据为“医生基于自己知识和经验的创新应用”,证据等级为C、推荐等级为Ⅱb,超说明书用药不合理。医师与临床药师讨论后,将盐酸利托君注射液更换为硫酸镁保胎治疗。至2020年5月20日患者出院,未再出现明显不适症状。

患者,女,39岁。2020年6月7日因“阴道少量血性分泌物伴下腹胀痛腰酸1 d”至我院就诊。患者平素体健,无结核、肝炎及伤寒等传染病史,无输血史,无食物及药物过敏史,起病以来时有腰酸,入院时神志清晰,精神可,体格检查无明显异常,专科检查阴道内见暗红血性分泌物,量少,有异味。辅助检查:腹部大血管彩色多普勒超声(2020年6月8日)子宫后位宫内见孕囊大小13 mm×10 mm×6 mm,见卵黄囊左卵巢30 mm×26 mm×23 mm,右卵巢32 mm×25 mm×24 mm,左子宫动脉阻力RI:0.91,右子宫动脉阻力RI:0.91。血HCG(2020年6月8日)3 190 mIU·mL^-1。门诊以“先兆流产”收治入院,入院后完善各项检查后计划给予止血合剂止血、环孢素软胶囊50 mg,q8h,口服,保胎治疗。

环孢素软胶囊说明书适应证为预防同种异体器官或组织移植所发生的排斥反应,用于治疗先兆流产属于超适应证用药。环孢素为大环内酯类免疫抑制剂,因其具有促进滋养细胞增殖、调节母胎免疫耐受作用,近年来有专家提出使用该药对反复自然流产患者进行保胎治疗。其治疗思路为:环孢素抑制人体钙调素(CaM)-钙神经蛋白的信号通路,同时生成环孢素A-受体环亲和素(CsA-CYP)进一步抑制信号通路的活性,最终调节机体T淋巴细胞活性、偏移机体免疫、改善妊娠结局^[25,26]。但国内外并无相关的指南和专家共识指导该药在孕妇中的使用,也未见有RCT、Meta分析等相关研究支持。已报道文献也均为小样本的无对照的病例观察、案例报道,超说明书用药证据为“无对照的病例观察、案例报道”,证据等级为C、推荐等级为Ⅱb,此外,近年来的研究表明,环孢素应用于反复性自然流产治疗时存在药物吸收个体差异大、不良反应多等诸多不确定性和风险因素^[27]。超说明书用药不合理。患者先兆流产是由于外伤导致的,临床药师建议对症给予止血合剂止血、中药寿胎丸保胎,必要时注射HCG、黄体酮。医师接受药师建议换用止血合剂及寿胎丸治疗,患者住院1周后,无阴道出血及腹胀腹痛等不适,生命体征平稳出院。