肾细胞癌(RCC)简称肾癌,亦称肾腺癌,是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤,占肾脏恶性肿瘤的80%~90%,是最常见的侵袭性恶性肿瘤。早期肾癌在临床上并无明显症状,通常在体检时偶然发现。肾癌最常见的组织病理类型为透明肾细胞癌,其次为乳头状肾细胞癌及嫌色肾细胞癌,以及集合管肾癌等少见类型。15%~20%患者表现为局部晚期或转移性肾腺癌,20%~40%患者发展为转移性疾病原发性肿瘤,手术切除后转为危害性极大的肾脏实质恶性肿瘤。随着世界人口平均寿命的延长和医学影像学的进步,肾癌早期发现率下降,而发病率呈逐年增长趋势。靶向治疗肾腺癌新药tivozanib,暂译名为替沃扎尼,制剂的稳定成分是盐酸盐。替沃扎尼是一种口服、强效、高选择性和安全性的血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制药,由日本协和麒麟(Kyowa Kirin)制药公司首先发现,美国Aevo抗肿瘤制药公司参与研制,日本协和发酵麒麟制药公司承担在亚洲和中东开发用于治疗固体实体瘤。早在2006年,Aevo公司启动替沃扎尼治疗肾腺癌的研发进程。2012年日本Astellas Pharma公司加盟。2012年9月30日,Aveo制药与Astellas公司联合向美国食品药品管理局(FDA)提交替沃扎尼上市许可申请,申请用于治疗晚期肾细胞癌一线治疗。2013年6月,FDA以临床试验设计不可接受等理由拒绝替沃扎尼上市申请,并要求重新在美国开展Ⅲ期临床试验。替沃扎尼用于治疗乳腺癌的临床试验再次遭遇失败。接连重挫使Aevo公司先前的合作伙伴美国Biogen生物技术公司和日本Astellas制药公司先后取消合作协议。2015年12月,新合作伙伴美国EUSA制药公司加入合作开发替沃扎尼协议,取得该药的研发和销售授权,旨在将其开发成为治疗晚期肾腺癌的三、四线药物。2017年6月22日,欧盟人用药品委员会(CHMP)发布支持替沃扎尼治疗肾腺癌的积极意见,欧盟根据代号TIVO-1的临床试验结果,试验显示替沃扎尼比德国拜耳制药公司的索拉非尼(sorafenib)不良反应发生风险更低,于2017年7月3日正式批准盐酸替沃扎尼胶囊用于肾腺癌一线治疗,商品名为Fotivda®。Aveo制药继续开展代号为TIVO-3的Ⅲ期临床试验,将替沃扎尼与索拉非尼进行随机、开标、多中心对照的研究,评价复发或难治性晚期肾腺癌患者,这些患者先前已进行两次或三次系统治疗,包括至少一种除索拉非尼或替沃扎尼之外的VEGFR激酶抑制药。试验结果由盲法独立放射学审查委员会评估。其他功效终点表明替沃扎尼组中位无进展生存期为5.6个月,对照组为3.9个月。中位总生存期,替沃扎尼组为16.4个月,对照组为19.2个月。客观缓解率替沃扎尼组为18%,对照组组为8%。危险比(
肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)简称肾癌(renal carcinoma,RC),亦称肾腺癌(renal adeno-carcinoma,RAC),是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤,约占肾脏恶性肿瘤的80%~90%,是最常见的侵袭性恶性肿瘤。肾癌早期并无明显临床症状,通常体检时偶然发现。肾癌组织病理类型有4种形态:最常见的透明细胞癌(clear cell carcinoma),占RCC70%~80%。大部分为散发性,少数为家族性并伴有von hippel-lindau(VHL)综合征,肾癌的发生与VHL基因改变有关。其次为乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma),占RCC10%~15%,包括家族性和散发性。乳头状肾癌的发生与VHL综合征无明显关系。第三为嫌色细胞癌(chromophobe cell carcinoma),在RCC中约占5%。显微镜下细胞大小不一,胞质淡染或略嗜酸性,近细胞膜处胞质相对浓聚,核周常有空晕。第四为集合管癌(collecting duct carcinoma),较少见。其中15%~20%患者表现为局部晚期或转移性RCC,20%~40%患者发展成转移性疾病原发性肿瘤,手术切除后转为危害性极大的肾脏实质恶性肿瘤。随着世界人口平均寿命延长和医学影像学进步,RCC早期发现率下降,而发病率呈逐年上升趋势[1]。靶向治疗RCC新药tivozanib,暂译名替沃扎尼,英文化学名为1-{2-chloro-4- [(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-3-(5-methylis-oxazol-3-yl)urea hydrochloride hydrate;中文化学名1-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧代]苯基}-3-(5-甲基异噁唑-3-基)脲盐酸盐一水化合物,代号AV-951、KRN-951。替沃扎尼是一种口服、强效、高选择性和安全性的血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制药。由日本协和麒麟(Kyowa Kirin)制药公司首先发现,美国Aevo抗肿瘤制药公司参与研制,日本协和发酵麒麟制药公司承担其在亚洲和中东开发用于治疗固体实体瘤。早在2006年,Aevo公司就启动替沃扎尼用于治疗RCC的研发进程。2012年日本Astellas Pharma 公司加盟。2012年9月30日Aveo制药与Astellas公司联合向美国食品药品管理局(FDA)提交替沃扎尼上市许可申请,申请其作为治疗晚期RCC一线药物。2013年6月,FDA以临床试验设计、受试者入选和排除标准等不规范,检测试验结果为不可接受等理由拒绝了替沃扎尼的上市申请,并要求重新在美国开展Ⅲ期临床试验。替沃扎尼用于其他适应证的临床研究,如治疗乳腺癌、卵巢癌、胆管癌等的临床试验再次遭遇失败。接连重挫使Aevo公司先前的合作伙伴美国Biogen生物技术公司和日本Astellas制药公司先后取消合作协议。2015年12月,新合作伙伴美国EUSA生物制药公司加入合作开发替沃扎尼协议,取得该药物的研发和销售授权,旨在将其开发成为治疗晚期RCC的三、四线药物。2017年6月22日,欧盟人用药品委员会(Commission on Medicines For human use,CHMP)发布支持替沃扎尼治疗RCC积极意见的报告,建议欧洲药品管理局 (EMA)批准其上市。欧盟根据代号TIVO-1的临床试验结果,后者显示替沃扎尼与德国拜耳制药公司的索拉非尼(sorafenib)疗效相似,但发生不良反应风险更低,于2017年7月3日正式批准盐酸替沃扎尼胶囊作为RCC一线治疗药物,商品名为Fotivda®。Aveo制药继续开展代号为TIVO-3的Ⅲ期临床试验,将替沃扎尼与索拉非尼进行随机、开标、多中心对照研究,评价复发或难治性晚期RCC患者,这些患者先前已进行两次或三次系统治疗,包括至少一种除索拉非尼或替沃扎尼之外的VEGFR激酶抑制药治疗失败的患者。试验结果由盲法独立放射学审查委员会(independent radiology review,IRR)评估。疗效评估表明替沃扎尼组中位无进展生存期为5.6个月,索拉非尼对照组组为3.9个月。中位总生存期,替沃扎尼组为16.4个月,对照组为19.2个月。客观缓解率替沃扎尼组18%,对照组8%。疾病进展或死亡风险降低26%,危险比
替沃扎尼是一种高效选择性泛VEGFR抑制药。能阻断所有3种VEGFR(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3)受体活性,50%抑制浓度(IC50)为0.16~0.24 nmol·L-1。其他VEGFR抑制药如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼IC50为10~90 nmol·L-1。抑制原癌基因c-kit的活性较VEGFR高8倍,其产物是受体酪氨酸激酶Ⅲ型。替沃扎尼能阻断VEGF配体诱导的VEGFR活化,从而阻止血管生成,减少肿瘤组织供血,延缓生长发育的癌细胞在体内扩散[2,4] 。
2.1.1 作用机制 替沃扎尼是一种酪氨酸激酶抑制药。体外激酶细胞实验表明,在临床相关浓度下,替沃扎尼能抑制VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3磷酸化,并抑制其他激酶,包括原癌基因c-kit,其产物是受体酪氨酸激酶Ⅲ型和血小板衍生生长因子受体β(platelet-derived growth factor receptor β,PDGFRβ)。在小鼠和大鼠肿瘤异种移植模型,替沃扎尼抑制肿瘤生长,包括各种肿瘤细胞类型血管生成、血管通透性和肿瘤生长,包括人肾细胞癌。
2.1.2 接触与应答关系 替沃扎尼接触与应答关系以及药效反应时程尚未完全定性。
2.1.3 心脏电生理学 临床推荐剂量盐酸替沃扎尼胶囊未观察到QTc间期均值明显增加,即>20 ms。
在实体肿瘤患者中评价替沃扎尼游离碱药动学参数,口服替沃扎尼1.34 mg,qd,除另有说明外。在替沃扎尼剂量0.89~1.78 mg范围内,相当于推荐剂量(0.67~1.3 mg),每日一次,稳态时,替沃扎尼血浆药物浓度-时间曲线下面积(AUC)和血浆药物浓度峰值(
2.2.1 吸收 替沃扎尼达到血浆药物浓度峰值的中位时间(
2.2.2 分布 替沃扎尼表观分布体积(V/F)123 L,蛋白结合率≥99%,在体外主要与白蛋白结合,与替沃扎尼浓度无关。血与血浆均值比0.495~0.615。
2.2.3 消除 替沃扎尼表观清除率(CL/F)0.75 L·h-1,半衰期111 h。
2.2.4 代谢 替沃扎尼主要通过CYP3A4酶代谢。健康受试者单次口服带放射性标记的替沃扎尼1.34 mg,血浆90%组分为原形药。
2.2.5 排泄 健康受试者单剂量口服带放射性标记的替沃扎尼1.34 mg,从粪便回收79%放射性剂量,其中原形药占26%;从尿液回收12%,未检测到替沃扎尼。
2.2.6 特殊人群药动学 年龄18~88岁,性别,体质量39~158 kg,轻度至重度肾功能损伤患者(CLcr=15~89 mL·min-1)或轻度肝损伤患者,总胆红素≤正常值上限(upper limit of normal,ULN)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)>ULN或总胆红素>1.0~1.5倍ULN,AST为任意值,替沃扎尼药动学参数在临床上差异无统计学意义。中度肝损伤患者(总胆红素>1.5~3.0倍ULN和AST为任意值。严重肝损伤患者,总胆红素>3.0~10倍ULN和AST为任意值。与肝功能正常患者比较,替沃扎尼AUCtau增加62%;对替沃扎尼药动学的损害尚未见进行研究。终末期肾脏病患者对替沃扎尼药动学影响尚不清楚。
研发单位在欧盟临床试验网站登记开展盐酸替沃扎尼胶囊15批次治疗RCC的临床试验,试验详情未披露。2017年7月3日,欧盟正式批准该药上市,作为一线治疗用药,可在27个成员用于治疗RCC。研发单位也在美国临床试验网站登记开展35批次盐酸替沃扎尼胶囊临床试验,扣除2批数据不完整及撤销3批试验,纳入受试者2556例,其中Ⅰ期临床试验11批,313例;Ⅰ/Ⅱ期临床试验5批,189例;Ⅱ期临床试验11批,285例;Ⅲ期临床试验3批,1144例。拟开展用于治疗胃癌、胆管癌、肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、胶质母细胞癌、前列腺癌、非小细胞肺癌和固体肿瘤等适应证。治疗RCC的临床试验13批,纳入受试者2862例,其中Ⅰ期临床试验6批212例;Ⅰ/Ⅱ期临床试验1批28例;Ⅱ期临床试验3批334例;Ⅲ期临床试验3批,1144例。在美国FDA批准上市之际,已全部完成临床试验,并在刊物公开发表一项Ⅲ期临床试验详细数据[2,3,4,5]。
3.1.1 入选标准 ①受试者≥18岁;②既往经2或3种全身治疗失败的转移性RCC受试者,其中一种除索拉非尼或替沃扎尼以外的表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制药(VEGFR TKI);③组织学或细胞学证实具有透明细胞成分的RCC(排除具有纯乳头状细胞肿瘤或其他非透明细胞组织学,包括集合管、髓质、嫌色细胞和未分类的 RCC)的受试者;④根据实体瘤反应评价标准 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST) 标准1.1版有可测量的疾病;⑤东部肿瘤合作组 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 表现状态评分为0或1;⑥预期寿命≥3个月[4,5]。
3.1.2 排除标准 ①先前用索拉非尼或替沃扎尼治疗过;②超过3种先前的转移性RCC方案;③已知的中枢神经系统 (CNS) 转移,而不是稳定的、已治疗的脑转移。如果在先前治疗(放疗或手术)后至少 3 个月没有类固醇治疗,通过神经影像学检查脑转移稳定,则允许接受先前治疗过的脑转移的受试者;④显著的血液学、胃肠道、血栓栓塞、血管、出血或凝血障碍;⑤显著的血清化学异常;⑥显著的心血管疾病,包括在研究药物首剂给药前 6 个月内有活动性临床症状的左心室衰竭、未控制的高血压、心肌梗死、严重心绞痛或不稳定型心绞痛、严重室性心律失常病史、需要抗心律失常药的心律失常药物治疗;⑦服首剂研究药物前的4周内,对任何先前的外科手术或主要外科手术的恢复不足;⑧目前有活跃的第二种原发性恶性肿瘤[4,5]。
3.1.3 临床疗效主要观察指标 无进展生存期 (progression-free survival,PFS):时限为从随机化的日期到首次记录的疾病进展的日期或任何原因导致死亡的日期,以先发生者为准。每 8 周评估一次疾病进展。通过IRR评估的PFS被定义为从随机化到首次记录客观肿瘤进展,即进展性疾病或由于任何原因导致死亡的时间,以先发生者为准。根据 RECIST 1.1 标准,疾病进展被定义为目标病灶最长直径总和增加20%,或非目标病灶可测量增加,或新病灶出现[4,5]。
3.1.4 临床疗效次要观察指标 ①总生存期(overall survival,OS),时限为从随机化日期至死亡日期。OS定义为从随机化日期到任何原因出现死亡日期的时间间隔。②客观缓解率 (objective response rate,ORR),时限为从随机化的日期到疾病进展,每 8 周一次。ORR定义为根据RECIST(1.1 版)病灶直径总和减少至少30%的受试者百分比。③缓解持续时间 (duration of relief,DOR),时限为从随机化日期到疾病进展日期数据,每8周评估1次。DOR定义为从首次记录客观肿瘤应答到首次记录肿瘤进展时间间隔(根据 RECIST 1.1)或由于任何原因导致死亡的时间间隔。
代号TIVO-3,临床试验编号NCT02627963,是一项随机、多中心阳性药对照开标的Ⅲ期临床试验,评价先前曾接受2组或3组系统性治疗,包括至少一种除索拉非尼(sorafenib)或替沃扎尼之外的VEGFR抑制药治疗后,出现复发性或难治性晚期肾细胞癌的疗效。招募受试者457例,经筛查,淘汰不符合临床试验条件的病例107例,剩余350例受试者按1:1比例随机分配到A组(
3.2.1 患者疾病基线特征 可评价的病例数:A组(
3.2.2 临床疗效评价主要观察指标 可评价的病例数:A组(
3.2.3 临床疗效评价次要与其他观察指标 可评价的病例数:A组(
可评价的病例数:A组(
可评价的病例数:A组(
6.2.1 一般患者 推荐剂量为每日一次,口服一粒1.5 mg胶囊,持续21 d停药7 d,一个疗程为28 d。继续治疗,直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。是否在进食时服药均可,用一杯水将整粒胶囊吞服,不可把胶囊打开服用;若错过了一次剂量,应在下一个预定服药时间服用下一次剂量。不能在同一日服两次。
6.2.2 不良反应调整剂量 如有腹泻、恶心或呕吐等症状,应先进行药物治疗,以免中断用药或减少服药剂量。若发生不良反应,需要修改剂量,可将盐酸替沃扎尼胶囊剂量减至1.0 mg,治疗21 d,然后休息7 d,疗程28 d。
6.2.3 不良反应的处置与剂量调整 ①高血压:3级,尽管采用最佳抗高血压疗法,仍然保持3级,暂停服药;当高血压控制在≤2级,减少剂量后恢复治疗;4级,永久终止服药。②心力衰竭:3级,暂停服药,直至病情好转,恢复至0~1级或基线,或根据不良反应的严重程度和持续时间,减少剂量恢复治疗或停止用药;4级,永久终止服药。③动脉血栓栓塞事件:任何级别,永久终止服药。④出血性事件,任何级别,永久终止服药。⑤蛋白尿:24 h内蛋白尿>2 g,暂停服药,直到每24 h蛋白尿≤2 g;减少剂量恢复治疗;对肾病综合征永久终止服药。⑥后反转白质脑病综合征;任何级别,永久终止服药。⑦其他不良反应:顽固性或不能忍受的2级或3级不良反应或4级实验室检查异常:暂停服药直至缓解至0至1级或基线,减少剂量后恢复治疗;4级不良反应,永久终止服药[4-5] 。
盐酸替沃扎尼胶囊可引起严重高血压和高血压危象。接受治疗的患者有45%发生高血压,22%出现>3级不良反应。发病的中位时间为2周,范围为0~192周。有0.8%患者发生高血压危象,1例(0.1%)患者过量服药后,死于高血压急性发作。盐酸替沃扎尼胶囊尚未对患者收缩压>150 mmHg或舒张压>100 mmHg进行研究,在服药前应控制血压,开始服药2周后监测血压,治疗期间,每个月至少检测一次。患者治疗期间出现高血压时,应进行降药治疗。尽管有最佳降压治疗方案,对有严重高血压的患者仍不建议服用盐酸替沃扎尼胶囊治疗。对持续有高血压的患者,尽管服用降压药,仍需减少胶囊的剂量。若患者有严重持续高血压,应停止服药,进行降压治疗,对于减少服药剂量或经历高血压危象的患者,若中断治疗,应监测接受降压药物治疗的患者是否出现低血压[4-5] 。
FDA给予盐酸替沃扎尼胶囊排他性保护期至2026年3月10日。研发公司申请了2份美国专利US6821987和US7211587,保护品种专利,均已授权,专利期至2022年4月26日,相应中国专利CN1543459也已获授权,专利期与美国同日期满。研发公司还申请了一份美国专利US7166722,保护晶型专利,已获授权,专利期至2023年11月16日,此份专利未在中国申请专利保护。笔者尚未查阅到研发公司向国家药品监督管理总局申请进口注册证的信息,也未查阅到国内药企仿制该产品的报道。