《2020 ACC专家共识决策路径:合并心房颤动或静脉血栓栓塞的动脉粥样硬化性心血管疾病患者或接受经皮冠脉介入治疗患者抗凝和抗血小板治疗》解读

尹琪楠, 韩丽珠, 边原, 陈璐, 黄雪飞, 雷洋, 宋玉洁, 童荣生

四川省医学科学院·四川省人民医院/电子科技大学附属医院药学部·个体化药物治疗四川省重点实验室,成都 610072

YIN Qinan^,, HAN Lizhu, BIAN Yuan^,, CHEN Lu, HUANG Xuefei, LEI Yang, SONG Yujie, TONG Rongsheng

Personalized Drug Therapy Key Laboratory of Sichuan Province,Department of Pharmacy,Sichuan Academy of Medical Sciences,Sichuan Provincial People's Hospital,Affiliated Hospital of University of Electronic Science and Technology of China,Chengdu 610072,China

通信作者边原,男,副主任药师,主要从事临床药学的研究。E-mail:85778860@qq.com

作者简介尹琪楠(1992-),女,云南蒙自人,药师,硕士,研究方向:主要从事临床药学研究。ORCID: 0000-0002-0462-0309,E-mail:522922633@qq.com。

基金资助: 国家临床重点专科建设项目(30305030698)

中图分类号: R973.2;R543 文献标识码: A 文章编号: 1004-0781(2021)06-0703-012

摘要:

2020年11月,美国心脏病学会(ACC)发布《2020 ACC ECDP:合并心房颤动或静脉血栓栓塞的动脉粥样硬化性心血管疾病患者或接受经皮冠脉介入治疗患者抗凝和抗血小板治疗》,对需要同时使用抗凝(AC)和抗血小板(APT)患者提供一个决策框架。专家共识决策路径(ECDPs)针对4种临床情况提出抗栓建议,分别是接受口服抗凝药(OAC)治疗的心房颤动(AF)患者需要经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和抗血小板治疗(APT)、接受APT治疗的动脉粥样硬化性心脏病(ASCVD)的患者新发AF需要OAC治疗、既往静脉血栓栓塞(VTE)接受AC治疗的患者需要PCI和APT以及接受APT治疗的ASCVD患者新发VTE需要AC治疗。该文对该路径进行全面解读,包括多个路径图和用药表格,以期为临床治疗提供参考。

关键词: 抗凝 ; 抗血小板 ; 房颤 ; 冠心病 ; 静脉血栓栓塞 ; 专家共识决策路径 ; 解读 ; 经皮冠状动脉介入

Abstract:

In November 2020,the American College of Cardiology (ACC) published “2020 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Anticoagulant and Antiplatelet Therapy in Patients With Atrial Fibrillation or Venous Thromboembolism Undergoing Percutaneous Coronary Intervention or With Atherosclerotic Cardiovascular Disease”,which provides a framework for decision-making among patients who require concomitant use of an anticoagulant(AC) and antiplatelet therapy(APT).Expert consensus decision pathway (ECDP) made antithrombotic recommendations for four clinical situations: a patient with atrial fibrillation(AF) receiving an OAC who now needs percutaneous coronary intervention(PCI) and APT,a patient on APT for ASCVD with new-onset AF requiring an OAC,a patient with prior venous thromboembolism (VTE) receiving an AC who now needs PCI and APT,a patient on APT for ASCVD with a new VTE requiring an ACP.This paper has made a comprehensive interpretation of this path,including a number of path maps and medication forms,in order to provide reference for clinical treatment.

Key words: Anticoagulant(AC) ; Antiplatelet therapy(APT) ; Atrial fibrillation(AF) ; Coronary artery disease(CAD) ; Venous thromboembolism (VTE) ; Expert consensus decision pathway ; Interpretation ; Percutaneous coronary intervention(PCI)

开放科学(资源服务)标识码(OSID)

据估计,大约1/4的人一生中会发生心房颤动(atrial fibrillation,AF),其中25%~35%房颤患者合并冠心病,约10%近期行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)患者伴AF^[1,2]。另外,静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)和冠心病也可能存在类似的病理生理联系,可能合并出现。对临床医生来说,需要同时抗凝(anticoagulant AC)和抗血小板(antiplatelet therapy,APT)的患者选择最佳抗栓方法是一个挑战。单独使用口服抗凝药(oral anticoagulant,OAC)并不是PCI治疗最佳方法,同样双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT)也不是AF或VTE的最佳方案^[2,3,4]。然而,三联抗栓治疗显著增加出血风险。因此确定伴AF或VTE需要抗凝的动脉粥样硬化性心脏病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)患者的最佳抗血栓治疗非常重要^[5]。2020年11月,美国心脏病学会(American College of Cardiology,ACC)发布《2020 ACC ECDP:合并心房颤动或静脉血栓栓塞的动脉粥样硬化性心血管疾病患者或接受经皮冠脉介入治疗的患者抗凝和抗血小板治疗》^[6],笔者对其进行解读。

1 路径总结图

专家共识决策路径(expert consensus decision pathways,ECDPs)对4种临床情况提出抗栓建议,路径总结图见图1。①接受OAC治疗的AF患者现在需要PCI和APT;②接受APT治疗的ASCVD患者新发AF需要OAC治疗;③既往VTE接受AC治疗的患者现在需要PCI和APT;④接受APT治疗的ASCVD患者新发VTE需要AC治疗。

图1 路径总结图

Fig.1 Summary graphic of pathway

2 抗凝抗血小板联用原则

①对于大多数同时需要AC和APT的患者,建议不要常规使用三联抗栓治疗,近期PCI术后推荐是由AC和P2Y₁₂拮抗剂(P2Y₁₂ inhibitor,P2Y₁₂i)组成的双联抗栓治疗。②对于高血栓低出血风险的患者,可短程使用三联抗栓治疗,如PCI术后,阿司匹林联合一个P2Y₁₂i和一个AC抗栓治疗30 d。③近期PCI[稳定的缺血性心脏病(stable ischemic heart disease,SIHD)≤6个月,急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)≤12个月],首选APT是P2Y₁₂i。④需要联合抗栓治疗时,建议P2Y₁₂i优选氯吡格雷,直接口服抗凝剂(direct oral anticoagulants,DOACs)优于维生素K拮抗剂(Vitamin K antagonists,VKAs)。⑤当阿司匹林与AC合用时,每日剂量不应超过100 mg。⑥如果抗凝指征消失,不再需要联合抗栓治疗,APT的持续时间应遵循2016年ACC/美国心脏协会(American Heart Association,AHA)DAPT指南。⑦对于需要无限期抗凝治疗的患者,建议在PCI术后APT持续1年。例如,需要无限期抗凝治疗的患者接受PCI治疗SIHD,在PCI后6个月内使用氯吡格雷联合AC;之后6个月阿司匹林或氯吡格雷的单一抗血小板治疗(single antiplatelet therapy,SAPT)联合AC;然后单独AC治疗长期使用。最近利伐沙班对稳定型冠状动脉病变的心房颤动和缺血事件的研究(atrial fibrillation and ischemic events with rivaroxaban in patients with stable coronary artery disease study,AFIRE)和优化心房颤动及“冠状动脉支架”患者的抗血栓治疗(optimizing antithrombotic care in patients with atrial fibrillation and coronary study,OAC-ALONE)试验支持长期抗凝的冠状动脉疾病(coronary artery disease,CAD)患者单独使用OAC,同时,高血栓低出血风险患者12个月后继续SAPT也是合理的。⑧有高出血风险的患者,在考虑支架血栓形成与出血的相对风险情况下,可在推荐的治疗期之前(SIHD患者3个月后,ACS患者6个月后)停止SAPT。⑨对于不适合给予DOAC和需要VKA治疗的患者,应将国际标准化比值(INR)目标设定在范围的下限,即2.0~2.5,更频繁地监测INR以降低出血风险。⑩对于服用≥2种抗栓药物的患者,建议使用质子泵抑制剂(或H₂受体拮抗剂),同时避免使用非甾体类抗炎药,以降低胃肠道出血的风险。⑪对于接受PCI的患者,无论使用何种类型的支架,血管的特征和形态、病变和支架位置可能会影响有关DAPT持续时间的决定和缩短DAPT的安全性。⑫在做出治疗选择的决定时,应考虑费用和患者偏好。

2.1 接受OAC治疗的房颤患者需要PCI

对于适合OAC的AF患者应终身抗凝,除非有禁忌证或使用左心耳阻塞装置。如果患者在PCI前使用DOAC,则在PCI后继续使用相同的DOAC,并添加一种P2Y₁₂i(通常首选氯吡格雷)。如果患者以前使用VKA,PCI术后可以重启VKA,但在条件符合的患者中DOAC是首选。建议住院期间服用小剂量阿司匹林,一般大多数患者出院前/出院后停用阿司匹林,对于血栓风险高和出血风险低患者,可以继续使用阿司匹林(81 mg·d^-1)30 d。对于接受OAC治疗的房颤患者需要PCI,其抗栓治疗见图2和图3。

图2 接受OAC治疗的房颤患者PCI术后抗栓治疗流程图

Fig.2 Flow chart of antithrombotic therapy after PCI in patients with AF receiving OAC

图3 接受AC治疗的患者PCI围手术期抗栓药物管理
1.择期PCI阿司匹林每日325 mgx1; 2.如果血栓风险高,出血风险小,可继续使用阿司匹林81 mg・d^-1(作为三联疗法的一部分)最多30 d; 3.等待紧急PCI治疗的NSTE-ACS而不再使用抗凝治疗的患者,应在到达导管室之前开始静脉UFH。

Fig.3 PCI perioperative management of antithrombotic therapy in patients receiving AC
1.ASA 325 mg×1 for elective PCI; ASA 162-324 mg×1 for urgent/emergent PCI;2.If thrombotic risk is high and bleeding risk is low,can continue ASA 81 mg daily (as part of triple therapy) for up to 30 days;3.IV UFH should be initiated prior to catch lab arrival for those awaiting urgent PCI for an NSTE-ACS while no longer on therapeutic anticoagulation.

①建议抗栓治疗方案应始终考虑患者的缺血和出血风险以及表现(SIHD与ACS),个性化的方法很重要。②对于房颤患者PCI后的OAC治疗,首选DOACs,因为其与VKA比较,严重、致命和颅内出血的风险较低;简单;起效快;无需桥接抗凝。DOAC给药建议见表1。③对于PCI术前使用VKA且INR控制良好的房颤患者,PCI术后可继续给予VKA。对于这些患者:可在PCI术后继续服用阿司匹林(81 mg·d^-1),直到INR达标(2.0~2.5)。卒中的高危患者(如左心房或左心耳血栓,PCI术前INR完全逆转或静脉注射维生素K)可与肠外抗凝桥接直到INR达标。④需要长期OAC的患者PCI术后P2Y₁₂i应首选氯吡格雷,也可以考虑替格瑞洛,避免使用普拉格雷。⑤对于血栓风险高和出血风险低的患者,PCI术后可以继续使用阿司匹林(81 mg·d^-1)30 d。⑥对于出现ACS并因房颤需要OAC的患者,P2Y₁₂i的SAPT应持续12个月。⑦对于出现SIHD并因房颤需要OAC的患者,氯吡格雷的SAPT应持续6个月。此后,建议再服用6个月的SAPT(阿司匹林或氯吡格雷)治疗,总共12个月的SAPT。⑧有高出血风险的患者,可在推荐的治疗期之前(SIHD患者3个月后,ACS患者6个月后)停止SAPT,但是需要考虑支架血栓形成与出血的相对风险。⑨如果认为血栓形成风险高(如既往心肌梗死、复杂病变、存在某些传统的心血管危险因素或广泛的ASCVD),且患者出血风险低,则12个月后继续SAPT是合理的。⑩尽管PCI术后需要OAC治疗的患者首选药物洗脱支架(drug-eluting stent,DES),但如果SIHD患者使用裸金属支架,应接受至少1个月P2Y₁₂i的SAPT治疗。

表1 房颤患者DOAC给药剂量表
Tab.1 Dose of DOAC in patients with AF

药品	预防卒中常规用法用量	预防卒中的剂量调整
阿哌沙班	一次5 mg,bid,po	剂量减少到2.5 mg,po,bid,患者至少满足以下特征中的2个:①年龄≥80岁;②实际体质量60 kg;③血清肌酐≥
		1.5 mg·dL^-1。接受血液透析的终末期肾脏疾病(ESKD)患者未参加临床试验。处方信息表明,ESKD患者没有剂
		量调整,除非他们有其他剂量减少指征。
达比加群	一次150 mg,bid,po	如果肌酐清除率(CrCl)为15~30 mL·min^-1,每天两次将剂量减少到75 mg。但在2019年ACC/AHA/HRSAF指南
		中,ESKD患者不推荐减少剂量。
	一次110 mg,bid,po	美国食品药品管理监督局(USFDA)还没有批准这种剂量在美国用于AF。在欧洲,建议每天2次剂量110 mg用于年
		龄≥80岁的患者并考虑可用于年龄75~80岁的患者。
依度沙班	60 mg,qd,po	每天60 mg是用于CrCl为51~95mL·min^-1患者(不推荐用于CrCl>95 mL·min^-1患者)。如果CrCl为15~
		50 mL·min^-1,剂量减少到30 mg,qd。ESKD患者没有参加临床试验,处方信息没有为ESKD患者提供剂量建议。
利伐沙班	20 mg,qd,po	与食物同服,每日剂量减少到15mg,患者CrCl≤50 mL·min^-1。ESKD患者未纳入临床试验。在2019年ACC/AHA/
		HRSAF指南中,ESKD患者不推荐减少剂量。
	15 mg,qd,po	这是在一项开放标签、随机对照、多中心研究探索两种治疗策略的利伐沙班和剂量调整口服VKA治疗策略的AF患
		者PCI(PIONEERAF-PCI)中研究的剂量,并辅助使用P2Y₁₂i。这一剂量尚未批准在CrCl>50 mL·min^-1且没有使
		用P2Y₁₂i的AF患者预防卒中使用。当这种较低的、处方外的剂量用于CrCl<50 mL·min^-1时,剂量应调整为10 mg。
VKA	与APT合用,INR2.0~3.0^①。	不适用。

1.表格中药物信息未考虑药物间相互作用;2.2019 ACC/AHA/HRS AF指南重点更新建议对ESKD患者使用阿哌沙班或华法林;在这一人群中,达比加群、利伐沙班和依度沙班被认为是Ⅲ类(无益处);①合理地确定目标INR范围的下限(即2.0~2.5),更频繁地监测INR。

1.Dosing information in this table does not take drug-drug interactions into consideration;2.Although the prescribing information provides dosing recommendations for patients with ESKD, the 2019 ACC/AHA/HRS AF guideline focused update recommends apixaban or warfarin for patients with ESKD. Dabigatran, rivaroxaban, and edoxaban are considered Class III (no benefifit) in this population.①Reasonable to aim for the lower end of the target INR range (i.e., 2.0-2.5). Monitor INR more frequently.

表1 房颤患者DOAC给药剂量表

Tab.1 Dose of DOAC in patients with AF

2.2 接受APT治疗的患者新发AF

心血管、外周血管或脑血管疾病患者服用APT期间新发房颤需要OAC的抗栓治疗,治疗流程见图4。

图4 接受APT治疗的患者新发AF处置流程图

Fig.4 Flow chart of treatment for newly diagnosed AF in patients with APT

首先,需要评估血栓栓塞和出血风险。目前ACC/AHA/HRS的指南建议CHA₂DS₂-VASc评分≥2的男性和评分≥3的女性进行OAC。评分较低的患者可根据其他临床因素(左房增大、左室肥厚等)和患者偏好考虑OAC治疗。患有房颤和某些疾病的患者,如肥厚型心肌病和风湿性二尖瓣狭窄,建议无论CHA₂DS₂-VASc评如何,都要服用OAC;进行电转复或房颤消融的患者同样适用。目前几种出血风险评分(如HAS-BLED,HEMORR₂HAGES,ATRIA)和定义(如ARC-HBR)并不能完全区分风险,一些出血情况,如近期自发性颅内出血代表强的OAC治疗禁忌证;而其他,如瘀斑、鼻出血或痔疮,对于OAC管理的决策更加困难。一些风险非常低的患者(即CHA₂DS₂-VASc评分为0,没有相关的共病)不需要OAC,继续使用规定的APT,退出路径。高血栓和高出血风险或其他原因可寻求OAC治疗的替代方案,如左心耳封堵,也可退出该途径。

其次,需要确定APT的适应证。对于有OAC适应证和可接受的出血风险的房颤患者,需要重新评估APT的原始和当前适应证。包括病史和体格检查,特别是寻找心血管疾病的症状体征(如心绞痛、近期神经症状、杂音等)。确定心源性心血管事件的时间和细节,如心肌梗死、外周或脑栓塞、冠状动脉或其他动脉介入手术。基于APT适应证的抗血栓治疗管理如下。

2.2.1 ASCVD的一级预防 2019ACC/AHA心血管疾病一级预防指南指出,小剂量阿司匹林(75~100 mg·d^-1)可能适用于40~70岁有较高ASCVD风险但无出血风险增加的ASCVD患者一级预防,若这些患者发展为需要OAC治疗的AF,建议停止APT,并开始OAC。

2.2.2 SIHD (1)对于APT治疗的SIHD患者,既往无ACS且无血管重建,发生AF需要OAC治疗,适当的方法是停止APT并开始OAC。(2)对于APT治疗的SIHD患者,无ACS的病史,但有过PCI,应评估自PCI术后的时间。①如果PCI术后≤6个月,建议大多数患者停用阿司匹林,继续给予氯吡格雷,并开始OAC(首选DOAC)。②如果在PCI术后6~12个月,建议继续使用阿司匹林或氯吡格雷进行SAPT,联合一个OAC,直到PCI术后1年。③PCI术后>12个月,单独长期使用OAC。(3)对于APT治疗的SIHD患者,无ACS的病史,但接受过冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft,CABG),应评估自CABG术后的时间。如果CABG术后<1年,建议继续服用阿司匹林(剂量<100 mg·d^-1),CABG术后>1年停用阿司匹林。

2.2.3 ACS病史 ACS患者,包括不稳定型心绞痛(unstable angina,UA)、非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-elevation myocardial infarction,NSTEMI)和ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction,STEMI),通常需要DAPT治疗12个月。(1)如果ACS≤12个月,对大多数患者的建议是停用阿司匹林,继续给予P2Y₁₂i(首选氯吡格雷),并开始给予OAC(首选DOAC)。(2)如果ACS>12个月,可停止APT,大多数患者可以单用OAC治疗。(3)对于高出血风险和低缺血风险的患者,可以考虑缩短APT的持续时间。(4)高的血栓形成风险患者(风险来源:①冠状动脉病变的性质;②冠状动脉支架的类型、位置、数量或长度;③其他临床因素)和低出血风险可持续SAPT(阿司匹林81 mg·d^-1或氯吡格雷75 mg·d^-1)联合一个OAC超过12个月。

2.2.4 脑血管病史对于APT治疗的有脑血管病史的患者发生房颤需要OAC,可分为3大类。①对于APT治疗既往短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)或脑、血管意外现发生房颤且需要OAC治疗的患者,建议停止所有APT,单独使用OAC(首选DOAC)治疗,通常在急性事件发生后2~14 d。由于TIA通常是影像学上未发现梗死或出血的诊断,OAC通常可以立即启动。②对于近期接受颈动脉内膜切除术的患者,建议停止所有APT,单独使用OAC(首选DOAC)治疗,通常是在术后3~14 d。③对于前1~3个月内进行颈动脉支架置入术的患者,建议大多数患者停用阿司匹林,继续P2Y₁₂i(首选氯吡格雷),并开始OAC(首选DOAC)。若术后DAPT的标准持续时间已结束(通常为1~3个月),所有APT都可停止,大多数患者可单用OAC治疗。

2.2.5 外周动脉疾病史外周动脉疾病(peripheral artery disease,PAD)APT的使用没有CAD明确,外周干预后的APT方案可能会有所不同。①未经干预或手术修复的PAD患者通常使用APT(如阿司匹林或氯吡格雷)进行缺血性事件(心肌梗死、卒中)的一级或二级预防。对于出现房颤需要OAC的患者,建议停止所有APT,单独使用OAC治疗(首选DOAC)。②接受血管内介入/支架植入治疗的PAD患者通常接受APT治疗1~3个月。对于出现房颤需要OAC的患者,建议继续或改用SAPT(氯吡格雷或阿司匹林,首选氯吡格雷)联合OAC(首选DOAC)治疗。若术后DAPT的标准持续时间已结束(通常为1~3个月),所有APT都可停止,大多数患者可以单用OAC治疗。

2.3 既往VTE患者需要PCI治疗

VTE是指近端下肢深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和/或肺栓塞(pulmonary embolism,PE),抗凝是急性VTE的标准治疗方法,治疗的时间长短及药物选择见表2。小剂量的利伐沙班(10 mg,qd)和阿哌沙班(2.5 mg,bid)对于VTE≥6个月患者无限期抗凝具有优势。对于不明原因性VTE患者,如果在最少3个月后停止抗凝治疗,可以选择阿司匹林用于二级预防。

临床情况	治疗时间	抗凝选择
手术引起的DVT/PE	3个月	DOAC优于VKA
非手术性短暂危险因素引起的	3个月	DOAC优于VKA
DVT/PE
不明原因性DVT/PE	如果低/中度出血风险,无限期治疗;如果高出血风	DOAC优于VKA
	险,治疗3个月。
反复不明原因性DVT/PE	如果低/中度出血风险,无限期治疗;如果高出血风	DOAC优于VKA
	险,治疗3个月。
活动性癌症中的DVT/PE	无限期治疗	DOAC优于LMWH/VKA;
		LMWH优于VKA

表2 基于CHEST和国际实践指南的急性VTE管理总结

Tab.2 Management summary for acute VTE based on CHEST and international practice guidelines

HOKUSAI VTEE-Cancer、SELECT-D、ADAM VTE和Caravaggio试验分别比较了依度沙班、利伐沙班和阿哌沙班与达肝素钠,与DOAC比较,静脉血栓栓塞复发率似乎较低,但出血倾向于略高,死亡率相似。与LMWH相比,胃肠道恶性肿瘤和泌尿生殖系恶性肿瘤患者分别使用DOAC可能有更高的胃肠道出血或泌尿生殖系出血风险。此外,DOAC的使用可能会对口服给药和药物-药物相互作用带来挑战;这些建议需要根据临床情况定制。

AC治疗的VTE患者接受PCI时,三联抗栓治疗与大出血风险增加相关,在制定治疗计划时,需要考虑的关键因素是AC治疗的预期时间、PCI的紧迫性,以及在适当的情况下,如何将AC治疗和APT结合以最大限度地降低出血风险(图5)。

图5 既往VTE患者需要PCI的围手术期抗栓治疗流程图

Fig.5 Flow chart of peri-PCI antithrombotic therapy in patients with prior VTE being considered for PCI

2.3.1 VTE的AC治疗持续时间对于需要PCI的VTE患者,需重新评估AC治疗的持续时间,美国胸科医师协会(American college of chest physicians,ACCP)建议不能替代临床判断和个体化决策,抗凝治疗的VTE患者接受PCI治疗建议见图6。

图6 抗凝治疗的VTE患者接受PCI术后抗栓治疗流程图
6a.限时抗凝;6b.无限期抗凝。

Fig.6 Flow chart of antithrombotic therapy in patients with VTE on AC who has undergone PCI
6a.time-limited AC;6b.indefinite AC.

①建议由手术或短暂的非手术危险因素诱发的VTE(如急性内科疾病、石膏固定、外源性雌激素治疗、妊娠或产后状态)进行有时限的OAC治疗。②基于不明原因性事件或活动性癌症引起的事件后VTE复发的风险相当大,建议大多数有一般出血风险的患者进行无限期AC治疗,如果出血风险增加,建议进行限时的AC治疗。③对于所有接受无限期治疗的患者,应至少每年重新评估持续AC治疗的风险和益处。④如果患者完成≥3个月的限时OAC治疗,则应在PCI前停止OAC。但是,如果患者正在接受无限期的ACT治疗,或在限时OAC治疗的前3个月内,则可能需要在PCI后继续进行AC治疗,这取决于AC治疗的计划持续时间和手术的紧急程度。在接受无限期AC治疗的患者中,6个月后使用小剂量阿哌沙班或利伐沙班可能是可行的。

2.3.2 PCI的紧迫性将PCI分为择期、紧急和急诊。择期PCI可以安全地推迟几个星期到下个月(如SIHD),而不会造成明显的心血管风险。①如果患者VTE在限时OAC治疗的前3个月需要择期PCI,建议推迟PCI,直到患者完成OAC治疗,此时可以停止OAC治疗。②在接受无限期AC治疗的患者和在限时OAC治疗的前3个月,需要紧急或急诊PCI的患者中,不可能在PCI术前永久停止AC治疗。对于此类患者,应仔细考虑抗栓药物和剂量,以减少出血风险。

2.3.3 AC与APT的联合应用 AC、APT以及这些药物的剂量选择是将需要联合治疗的患者出血风险降至最低的关键因素。VTE患者抗凝剂量建议见表3。表3中剂量信息不考虑药物-药物相互作用。初次治疗6个月后,可以考虑使用小剂量利伐沙班(每天10 mg)和阿哌沙班(每次2.5 mg,bid)进行VTE的二级预防。建议使用普通肝素、低分子肝素或磺达肝癸钠进行初次治疗。批准达比加群110 mg,每日2次用于美国以外的DVT/PE治疗状态。依诺肝素的长期治疗尚未在癌症患者中进行测试。药物和剂量受国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)癌症相关静脉血栓栓塞疾病肿瘤学临床实践指南(2019版)支持。在无癌症的患者中,依诺肝素被批准用于深静脉血栓形成,也被广泛用于治疗PE。

表3 VTE抗凝治疗剂量
Tab.3 Anticoagulation dosing for VTE

药品	VTE初步治疗	初步治疗后的VTE二级预防	剂量调整
阿哌沙班	治疗前7 d,10 mg·d^-1,bid;随后,5 mg·d^-1,	在6个月的初步治疗后,可以考虑5 mg·d^-1,	接受血液透析的ESKD患者未纳入临床试验。
	bid	bid,或2.5 mg·d^-1,bid	然而,处方信息表明,对于肾损害患者,包括
			ESKD患者,无需调整剂量
达比加群	150 mg,bid,之前5~10 d的肠外AC	150 mg,bid	严重肾功能损害(CrCl≤30 mL·min^-1)和接受
			血液透析的ESKD患者未纳入临床试验。处
			方信息未对该人群的剂量作出任何建议
依度沙班	60 mg,qd,之前至少5~10 d的肠外AC	60 mg,qd	对于CrCl为15~50 mL·min^-1或者体质量≤
			60 kg的患者,剂量减至30 mg,每天1次
利伐沙班	前21 d,每次15 mg,bid,与食物同服;之后每天	在6个月的初始治疗后,可以考虑每天口服	CrCl<30 mL·min^-1患者被排除在临床试验之
	20 mg,与食物同服	20 mg,与食物同服或每天10 mg	外。CrCl<15 mL·min^-1的患者避免使用
VKA	与APT合用:INR2.0~2.5;最初使用与肠外肝	与APT合用:考虑INR2.0~2.5	不适用
	素桥接
达肝素	癌症的治疗:200 U·kg^-1皮下注射,每日1次,	癌症的治疗:此适应证未经FDA批准,但使用	对于CrCl<30 mL·min^-1患者,处方信息建议
	为期1个月,然后150 U·kg^-1每天1次(2~	符合NCCN建议	监测抗X因子水平,目标峰值水平(给药后
	6个月)进行延长治疗		4~6 h)为0.5~1.5 U·mL^-1,患者ESKD患
			者被排除在临床试验之外。
依诺肝素	癌症的治疗:1 mg·kg^-1,每日2次或	癌症的治疗:此适应证未经FDA批准,但使用	CrCl<30 mL·min^-1患者被排除在临床试验之
	1.5 mg·kg^-1,每日1次,皮下注射	符合NCCN建议	外。但是,处方信息建议CrCl<
			30 mL·min^-1患者每天皮下注射1次剂量降
			至1 mg·kg^-1

表3 VTE抗凝治疗剂量

Tab.3 Anticoagulation dosing for VTE

①如前所述,大多数患者首选DOACs,而非VKAs,因为发生严重、颅内和致命出血的风险更低。即使患者在PCI前使用VKA,也倾向于在出院前切换到DOAC。DOAC在VTE患者中的剂量应高于在AF患者中,如利伐沙班治疗VTE维持剂量应为20 mg·d^-1,而不是PIONEER-AF试验中的15 mg·d^-1。②特殊情况下,患者在PCI前接受了VTE治疗剂量的DOAC,后来出现了严重的肾功能不全,需要改用VKA。③在需要VKA的患者中,使用低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)桥接与出血风险增加有关,因此仅适用于VTE复发风险极高的患者(如VTE或其他血栓形成3个月内患者)。对于其他患者,PCI术后开始或重启VKA不需要桥接。④在4种具有VTE适应证的DOACs中,利伐沙班和阿哌沙班在用于急性VTE时有起始剂量(利伐沙班15 mg,每日2次,连续21 d;阿哌沙班10 mg,每日2次,连续7 d)。在这种情况下,建议首先完成初始剂量,然后过渡到维持治疗剂量。在急性VTE后,达比加群和艾多沙班开始治疗前至少需要5 d的肠外抗凝治疗。⑤对于癌症相关VTE患者,DOACs优于LMWH和VKA,主要是因为依从性和易用性更好;另外,在适应证范围上,LMWH优于VKA。DOAC的VTE复发率较低,但出血倾向于相似或稍高,死亡率相似。与LMWH比较,胃肠道和泌尿生殖道恶性肿瘤患者使用DOACs可能有更高的胃肠道和泌尿生殖道出血风险。

小剂量利伐沙班(EINSTEIN-CHOICE试验中利伐沙班10 mg,qd)和阿哌沙班(AMPLIFY-EXTEND试验中阿哌沙班2.5 mg,bid)对于VTE≥6个月患者无限期抗凝显示出额外的优势。

2.4 APT治疗患者发生VTE

APT治疗新发或复发VTE时,选择单纯AC治疗,还是联合APT和AC,以及治疗时间取决于APT适应证,其抗栓治疗管理见图7。基于APT适应证的抗栓治疗管理主要有以下几种。

图7 APT治疗的患者新发VTE的抗栓治疗流程图

Fig.7 Flow chart of antithrombotic therapy in patient on APT with new VTE

2.4.1 ASCVD的一级预防 2019年ACC/AHA心血管疾病一级预防指南指出,在40~70岁ASCVD风险较高但出血风险不增加成人患者中,小剂量阿司匹林(75~100 mg·d^-1)可作为ASCVD的一级预防措施。如果这些患者发生VTE需要AC治疗,建议停止APT,并开始给予AC。

2.4.2 SIHD (1)对于SAPT治疗的SIHD患者,既往无ACS且无血管重建,发生VTE需要AC治疗,建议停止APT并开始AC。(2)对于APT治疗的SIHD患者,无ACS的病史,但有过PCI,应评估自PCI术后的时间。①如果PCI术后≤6个月,建议大多数患者停用阿司匹林,继续氯吡格雷,并开始AC(首选DOAC)。②如果在PCI术后6~12个月,建议继续使用阿司匹林或氯吡格雷进行SAPT,联合一个OAC,直到PCI术后1年。③PCI术后>12个月,单独OAC长期使用。(3)对于APT治疗的SIHD患者,无ACS的病史,但接受过CABG,应评估自CABG术后的时间。如果CABG术后<1年,建议继续服用阿司匹林(<100 mg·d^-1),CABG术后>1年停用阿司匹林。

2.4.3 ACS病史 ACS患者通常接受DAPT治疗12个月。如果这些患者以前服用普拉格雷或替格瑞洛,建议改用氯吡格雷。①如果ACS≤12个月,对大多数患者的建议是停用阿司匹林,继续P2Y₁₂i(首选氯吡格雷),并开始AC(首选DOAC)。②如果ACS>12个月,可停止APT,大多数患者可以单用AC治疗。③对于高出血风险和低缺血风险的患者,可以考虑缩短APT的持续时间。④高血栓低出血风险患者可持续SAPT(阿司匹林81 mg·d^-1或氯吡格雷75 mg·d^-1)联合一个AC超过12个月。

2.4.4 CVD病史 ①对于APT治疗既往TIA或脑血管意外现发生VTE且需要AC治疗的患者,建议停止所有APT,单独使用AC(首选DOAC)治疗,通常在急性事件发生后2~14 d。由于TIA通常是影像学上未发现梗死或出血的诊断,AC通常可以立即启动。②对于最近接受过颈动脉内膜切除术的患者,建议停止所有APT,单独使用AC(首选DOAC)治疗,通常是在术后3~14 d。③对于前1~3个月内进行颈动脉支架置入术患者,建议大多数患者停用阿司匹林,继续P2Y₁₂i(首选氯吡格雷),并开始AC(首选DOAC)。如果颈动脉支架置入术后DAPT的标准持续时间已经结束(通常为1~3个月),所有APT都可能停止,大多数患者可以单用AC治疗。

2.4.5 PAD病史 ①未经干预或手术修复的PAD患者,通常使用APT(如阿司匹林或氯吡格雷)进行缺血性事件(心肌梗死、卒中)的一级或二级预防。对于出现VTE需要AC患者,建议停止所有APT并单独使用一个AC治疗(首选DOAC)。②接受血管内介入/支架置入治疗的PAD患者通常接受APT治疗1~3个月。对于出现VTE需要AC患者,建议继续或改用SAPT(氯吡格雷或阿司匹林,首选氯吡格雷)联合AC(首选DOAC)治疗。如果血管内介入/支架置入术后DAPT的标准持续时间已经结束(通常为1~3个月),所有APT都可能停止,多数患者可以单独用AC治疗。

2.5 需要PCI的AC治疗患者围手术期管理

2.5.1 术前注意事项 (1)若是择期PCI,并且可以延迟到AC治疗完成后(如低风险的稳定型心绞痛患者)。这种情况适用于VTE患者的限时AC治疗,因为几乎所有房颤患者都将需要一个无限期OAC治疗。(2)在紧急情况下(如STEMI或高危NSTEMI),应停止AC治疗,立即进行PCI。对于服用DOAC的患者,活化凝血时间(activated clotting time,ACT)可能不是抗凝的可靠指标。(3)对于等待择期或紧急PCI的患者,如果短时间延迟冠状动脉造影/PCI是安全的,建议如下。①对于使用VKA的患者,推迟到INR≤2.0(一些导管室可能≤1.5)。阈值也可能根据穿刺点不同(如桡动脉和股动脉)而改变。②对于使用DOAC的患者,根据表4中建议推迟治疗。在围手术期抗凝治疗评估研究(perioperative anticoagulation use for surgery evaluation study,PAUSE)中,接受阿哌沙班、达比加群酯、利伐沙班的患者,基于DOAC药动学特性、手术相关出血风险和患者无凝血功能测试的CrCl的简单围手术期管理策略与低大出血和动脉血栓栓塞率相关。对于DOAC患者,桥接可能没有价值,特别是使用LMWH,因为它与DOAC具有相似的药动学特性。(4)对于VKA治疗的患者出现非ST段抬高的ACS,不需要紧急冠状动脉造影,根据2014年AHA/ACC指南,可能需要在血管造影前使用普通肝素或LMWH桥接,特别是当INR逐渐降低时。即使在接受OAC治疗的患者中,普通肝素也可以减少缺血/心肌梗死的复发。对于DOAC,桥接可能没有价值,特别是使用LMWH(与DOACs有一些相似的药动学特性)。(5)根据2013年ACCF/AHA关于STEMI治疗指南,所有患者最好在导管插入前服用阿司匹林162~325 mg。(6)应在围手术期给予负荷剂量的P2Y₁₂i,推荐氯吡格雷600 mg的负荷剂量。

表4 使用DOAC患者择期PCI推迟时间建议
Tab.4 Recommendations for holding a DOAC for elective PCI

药品与穿刺点	推迟时间
阿哌沙班
经桡动脉	≥24 h(CrCl≥30 mL·min^-1);≥36 h(CrCl=15~29 mL·min^-1);根据药物特异性抗Xa水平确定指导持续时间或≥48 h(CrCl
	<15 mL·min^-1)
经股动脉	≥48 h(CrCl≥30 mL·min^-1);根据药物特异性抗Xa水平确定指导持续时间或≥72 h(CrCl<29 mL·min^-1)
达比加群
经桡动脉	≥24 h(CrCl≥80 mL·min^-1);≥36 h(CrCl=50~79 mL·min^-1);≥48 h(CrCl=30~49 mL·min^-1);≥72 h(CrCl=15~
	29 mL·min^-1);根据dTT确定指导持续时间或≥96 h(CrCl<15 mL·min^-1)
经股动脉	≥48 h(CrCl≥80 mL·min^-1);≥72 h(CrCl=50~79 mL·min^-1);≥96 h(CrCl=30~49 mL·min^-1);≥120 h(CrCl=15~
	29 mL·min^-1);根据dTT确定指导持续时间(CrCl<15 mL·min^-1)
依度沙班
经桡动脉	≥24 h(CrCl≥30 mL·min^-1);≥36 h(CrCl=15~29 mL·min^-1);根据药物特异性抗Xa水平确定指导持续时间或≥48 h(CrCl
	<15 mL·min^-1)
经股动脉	≥48 h(CrCl≥30 mL·min^-1);根据药物特异性抗Xa水平确定指导持续时间或≥72 h(CrCl<29 mL·min^-1)
利伐沙班
经桡动脉	≥24 h(CrCl≥30 mL·min^-1);≥36 h(CrCl=15~29 mL·min^-1);根据药物特异性抗Xa水平确定指导持续时间或≥48 h(CrCl
	<15 mL·min^-1)
经股动脉	≥48 h(CrCl≥30 mL·min^-1);根据药物特异性抗Xa水平确定指导持续时间或≥72 h(CrCl<29 mL·min^-1)

表4 使用DOAC患者择期PCI推迟时间建议

Tab.4 Recommendations for holding a DOAC for elective PCI

2.5.2 术中注意事项 ①建议采用桡动脉通路和其他可行的避免出血策略(如在股动脉通路中使用血管闭合装置),最大限度地减小术中和术后出血的风险。②就PCI本身而言,术中抗凝选择包括普通肝素、LMWH或比伐芦定,在ACC/AHA指南中均为I级推荐,剂量遵循指南。糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或坎格瑞洛可根据解剖和手术特点(例如,存在新发血栓)使用,尤其是在未接受P2Y₁₂i预处理的患者中。③即使在出血风险高的患者中,也建议使用最新一代DES而不是裸金属支架。

2.5.3 术后注意事项 PCI术后重新开始AC治疗,应仔细评估患者出血风险和术后并发症。(1)从出血的角度来看,特别强调评估穿刺点是否有足够的止血。(2)考虑:近期出血史;身体体质(如经股动脉通路的肥胖患者);血小板定性或定量异常;以及凝血研究中的其他异常。(3)无论PCI前的AC,建议在PCI后使用DOAC。如果无法使用DOAC,则应恢复/启动VKA。(4)在PCI术后接受VKA治疗的患者中,只有一小部分(如血栓栓塞率高的患者)应使用肠外抗凝桥接,直到INR达到治疗水平范围。对于PCI术后未接受桥接抗凝治疗的VKA患者,应考虑继续使用小剂量阿司匹林和P2Y₁₂i,直到INR达到目标,之后可停用阿司匹林。

如前所述,虽然默认的是双联抗栓,但由于PCI术后第1个月支架相关血栓并发症的风险最大,对于血栓风险高和出血风险低的患者,可以考虑使用阿司匹林(81 mg·d^-1)达30 d。(5)AC治疗重新开始的时间:①大多数患者在PCI术后24 h内可恢复AC治疗,一些患者可早在PCI术后当晚恢复。②PCI后AC治疗的剂量取决于使用的药物。对于VKA,可以恢复与先前治疗INR相关的剂量。对于DOAC_S和LMWH,可能需要根据PCI术后的肾功能调整剂量。此外,特别是利伐沙班用于房颤(基于PIONEER-AF PCI试验),如果CrCl>50 mL·min^-1,标准剂量应为15 mg·d^-1,如果CrCl为30~50 mL·min^-1,则根据肾功能调整剂量为10 mg·d^-1。一旦停用APT,利伐沙班的剂量应调整至FDA批准的剂量(标准剂量20 mg·d^-1,肾功能调整剂量15 mg·d^-1)。对于其他DOAC,可使用FDA批准的适当剂量作为联合治疗的一部分,见表2和表3。③对于PCI术后不能耐受或长期服用口服药物的患者(如插管患者),可考虑在PCI术后24 h内(对于出血风险较低的患者)或PCI术后48~72 h内(对于出血风险较高的患者)使用肠外AC,如普通肝素或LMWH。或者可以考虑压碎片剂。(6)对于出现大出血的患者,应采取适当措施控制出血。在某些情况下,可能需要使用适当的逆转剂来控制出血和稳定病情。

3 讨论

该路径分别对4种复杂的临床情景进行讨论,为需要同时使用AC和APT的患者提供一个决策框架,笔者在本文对该路径进行全面解读,包括多个路径图和用药表格,以期为临床治疗提供参考。

参考文献

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Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events (ACTIVE W): a randomised controlled trial

2006

... 据估计,大约1/4的人一生中会发生心房颤动(atrial fibrillation,AF),其中25%~35%房颤患者合并冠心病,约10%近期行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)患者伴AF^[1,2].另外,静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)和冠心病也可能存在类似的病理生理联系,可能合并出现.对临床医生来说,需要同时抗凝(anticoagulant AC)和抗血小板(antiplatelet therapy,APT)的患者选择最佳抗栓方法是一个挑战.单独使用口服抗凝药(oral anticoagulant,OAC)并不是PCI治疗最佳方法,同样双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT)也不是AF或VTE的最佳方案^[2,3,4].然而,三联抗栓治疗显著增加出血风险.因此确定伴AF或VTE需要抗凝的动脉粥样硬化性心脏病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)患者的最佳抗血栓治疗非常重要^[5].2020年11月,美国心脏病学会(American College of Cardiology,ACC)发布《2020 ACC ECDP:合并心房颤动或静脉血栓栓塞的动脉粥样硬化性心血管疾病患者或接受经皮冠脉介入治疗的患者抗凝和抗血小板治疗》^[6],笔者对其进行解读. ...

Patient characteristics associated with the choice of triple antithrombotic therapy in acute coronary syndromes

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... [2,3,4].然而,三联抗栓治疗显著增加出血风险.因此确定伴AF或VTE需要抗凝的动脉粥样硬化性心脏病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)患者的最佳抗血栓治疗非常重要^[5].2020年11月,美国心脏病学会(American College of Cardiology,ACC)发布《2020 ACC ECDP:合并心房颤动或静脉血栓栓塞的动脉粥样硬化性心血管疾病患者或接受经皮冠脉介入治疗的患者抗凝和抗血小板治疗》^[6],笔者对其进行解读. ...

Apixaban in patients with atrial fibrillation

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2019

2020 ACC expert consensus decision pathway for anticoagulant and antiplatelet therapy in patients with atrial fibrillation or venous thromboembolism undergoing percutaneous coronary intervention or with atherosclerotic cardiovascular disease: a report of the American college of cardiology solution set oversight committee

2021