每例VTE患者初始方案制定应体现个体化,应关注特殊人群药物选择,如妊娠期、哺乳期、老年人、儿童、肝功能不全、肾功能不全等。部分VTE指南中对特殊用药人群做了相应推荐^[5,6],但是临床实际情况复杂多变,更需要评估证据等级和结合实际情况处理。如2018年美国血液学会(ASH)推荐极端体质量患者使用低分子肝素应根据体质量调整剂量,而不是基于固定剂量的上限值,但是推荐意见来源于极低确定性的证据。因此,在实际临床实践中,低分子肝素剂量的选择还应根据患者个体情况决定^[7]。药师应对相应证据汇总评估,再结合临床,最终实现患者个体化用药精准管理。

随着病情进展,方案有时需进行调整,VTE药师应积极参与修改、制定并优化新方案,特别是相互作用的药学监护。传统的抗凝药物:华法林的药物-药物、药物-食物相互作用已广为人知,但直接口服抗凝药(direct oral anticoagulant,DOAC),如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班(依度沙班)等药物相互作用却很少被人提及。①避免与利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班联用的常见药物:氯霉素、克拉霉素、环孢素、决奈达隆、伊曲康唑、酮康唑、奎尼丁、奎宁、利托那韦、胺碘酮、维拉帕米,克拉霉素对艾多沙班影响较为明显,对利伐沙班和阿哌沙班影响较小。在接受红霉素和阿奇霉素治疗的患者中联用艾多沙班为禁忌。②谨慎与利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班联用的常见药物:卡马西平、贯叶连翘、苯妥英钠、利福平、双氯芬酸钠、地高辛。③与利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班联用的常见药物:阿托伐他汀、克拉霉素、地高辛、红霉素、氟康唑、咪达唑仑。大多数DOAC都通过细胞色素P₄₅₀(CYP)酶系代谢,所以同一酶系药物联用时也存在相互作用,为了更好服务于临床,总结DOAC相互作用。①避免与达比加群联用的常见药物:卡马西平、环孢素、决奈达隆、酮康唑、苯妥英钠、利福平、贯叶连翘、维拉帕米。②谨慎与达比加群联用的常见药物:奎尼丁、奎宁、维拉帕米。③与达比加群联用常见药物:胺碘酮、阿托伐他汀(CYP3A4)、克拉霉素(CYP2C9)、双氯芬酸钠、地高辛^{[8,9,10,11,12,13,14]}。

根据病因不同,部分静脉血栓患者出院后仍需继续抗凝。因口服药物的便利性,出院患者常更换为口服方案。为了维持抗凝作用的连续和稳定,需将胃肠道外抗凝转换成胃肠道内抗凝。VTE药师可以积极参与出院患者抗凝方案转换以确保药物的有效和安全。随着DOAC应用的增多,胃肠外抗凝和华法林与DOAC转换也成为临床常见问题之一,现根据相关证据将VTE常用抗凝药转换方法总结。①普通肝素(UFH)转换成DOAC:可在停止静脉普通肝素(半衰期2 h)后2~4 h启动DOAC。②低分子肝素转换成DOAC:当低分子肝素药效结束时可以启动DOAC,但应注意肾功能不全患者,因为低分子肝素的排泄时间可能延长。③华法林转换成DOAC:监测国际标准化比值(INR)≤2.0,可启动DOAC治疗。如果INR为2.0~2.5,可以立即或第2天(更好一些)启动DOAC。④DOAC间相互转换:DOAC可直接在下一剂启动。但DOAC血药浓度可能较高(如肾功能损伤患者)时建议延长DOAC应用的间隔时间^[15]。

VTE药师应开展出院带药教育。通过教育可增强出院患者用药依从性,常见教育内容包括抗凝药物的用法用量、注意事项和定期复查相应凝血指标等。虽然DOAC常规无需监测抗凝指标,但仍需提醒患者用药期间进行出血自我监测,如是否出现黏膜、鼻腔、口腔、皮肤、泌尿道和消化道出血等。

抗凝后出血一直是VTE管理的重点,任何抗凝药物均有出血风险,发生大出血甚至可能危及生命。VTE抗凝药物的出血管理具有一定难度,因常规凝血功能检测不能确定其抗凝的程度,而某些抗凝逆转药物具有促进血栓形成作用。为确保临床用药安全,VTE药师应熟悉掌握抗凝后出血处理流程。患者一旦发生出血,首先应通过评估病史和体格检查来判断出血严重程度,再通过用药剂量和距离末次用药时间判断抗凝程度,然后再根据程度不同行相应干预。①小出血患者:首先推迟下次给予抗凝药物的时间,同时局部按压止血,在权衡抗凝获益和风险后决定是否停止抗凝。②大出血患者:大出血指血红蛋白下降≥20 g·L^-1或至少需输血2个单位或某个重要脏器出血,如颅内、眼内、椎管内、心包、腹膜后、关节内或伴发骨筋膜内综合征的肌肉内出血。首先停止药物抗凝,应用相关药物的拮抗剂,进行局部按压、同时评估手术,注意补液、输血,保证血流动力学支持。可以考虑应用新鲜冰冻血浆(FFP)、凝血酶原复合物(PCC)或重组Ⅶa因子。③致命性出血患者:首先停止药物抗凝,应用相关药物的拮抗剂,如可能进行手术止血。注意补液、输血,保证血流动力学支持,考虑应用FFP、PCC或重组Ⅶa因子^[16,17,18]。