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他汀类调脂药是治疗心血管疾病的基石,尽管其降脂作用明确,但部分服用他汀类药物的心血管疾病患者仍无法将血脂水平控制至达标^[1]。此外,他汀类药物的不良反应包括肝毒性、肌肉损伤、神经症状及骨关节痛等^[2],在一定程度上限制了其使用。

前蛋白转化酶枯草溶菌素9( proprotein convertase subtilisin /kexin type 9,PCSK9) 抑制药是近年来备受关注的新型降脂药,甚至被誉为“后他汀时代”的里程碑。抑制PCSK9可通过反义寡核苷酸^[3]、CRISPR/Cas9基因编辑^[4]、小干扰RNA^[5]等多种方法实现,但目前只有抗PCSK9单克隆抗体应用于临床。单克隆抗体可结合PCSK9分子的前结构域,阻断其活性并阻止其与低密度脂蛋白受体结合,从而减少低密度脂蛋白受体降解,导致低密度脂蛋白的清除率增加^[6]。2015年,美国食品药品管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局(EMA) 批准阿莫罗布(alirocumab)和依洛尤单抗(evolocumab)上市,用于原发性血脂异常患者的治疗,其中依洛尤单抗于2018年获我国国家药品监督管理局批准,成为我国首个上市的PCSK9抑制药,推荐剂量为每2周140 mg或每月420 mg皮下注射,治疗剂量可根据医师的临床判断调整,阿莫罗布于2019年进入我国优先审评“绿色通道”,有望短期内上市。目前,国内关于PCSK9抑制药作用机制及临床应用的研究较少,尤其是药物的不良反应,基于此,笔者对PCSK9抑制药依洛尤单抗的不良反应进行综述,以期更深入了解PCSK9抑制药,为将来的临床安全用药提供参考。

注射部位反应在大多数药物注射剂中均会发生,可表现为注射部位红肿、疼痛、硬结、瘙痒、水疱、溃烂、破损及色素沉着等。FOURIER试验是一项大型的随机、双盲、安慰药临床对照试验,该试验在49个国家中招募了27 564例40~85岁的接受他汀类药物治疗且低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)≥1.8 mmol·L^-1或非高密度脂蛋白胆固醇≥2.6 mmol·L^-1的患者,入组患者随机接受依洛尤单抗(每2周140 mg或每月420 mg)或安慰药治疗,中位随访时间为2.2年^[7]。结果显示,两组的注射部位反应均比较罕见,但依洛尤单抗组较安慰药组更常见(2.1%vs1.6%,P<0.001),其中大多数反应归类为轻度,只有0.1%患者因难以耐受注射反应而停止药物治疗。RUTHERFORD-2是一项多中心、随机、双盲、安慰药对照研究,旨在评估依洛尤单抗在杂合子家族性高胆固醇血症患者中的疗效与安全性^[8]。该试验筛选后入组了329例患者并随机分配至4个治疗组:依洛尤单抗140 mg每2周1次(n=110)、依洛尤单抗420 mg每月1次(n=110)、安慰药每2周一次(n=54)或安慰药每个月1次(n=55)。研究显示,接受依洛尤单抗治疗的患者[13/220例患者(5.9%)]中注射部位反应的报告频率高于接受安慰药治疗的患者[4/109例患者(3.6%)],值得注意的是,420 mg/月治疗组的发生率较140 mg/2周高(7% vs 5%),因为样本量较少,这是否与药物剂量有关尚待进一步研究。总体而言,尽管依洛尤单抗治疗组出现注射反应的频率更高,但考虑到依洛尤单抗可使LDL-C水平在他汀类药物治疗的基础上再降低59%,并显著降低心血管事件的风险,相比症状轻微的注射部位反应,患者接受依洛尤单抗治疗的获益显然更大。

多项临床试验显示,鼻咽炎是PCSK9抑制药最常见的不良反应之一。TAUSSIG是一项开放标签、单组、多中心研究,该研究纳入300例接受稳定降脂治疗的家族性高胆固醇血症患者。每个月皮下注射依洛尤单抗420 mg,如果进行脂蛋白单采疗法,则每2周皮下注射140 mg,12周后,未接受单采疗法患者可上调至每2周420 mg,中位时间为4.1年,其中89.3%的患者发生不良事件,最常见的是鼻咽炎(17.7%)^[9]。该研究的局限性在于缺乏对照组和未设盲,需注意的是,420 mg/2周并非常规推荐剂量,鼻咽炎的发生率是否与大剂量有关在该研究中并未进行探讨。GAUSS-4 Ⅲ期试验以他汀类药物不耐受的61例日本高脂血症患者为研究对象,患者被随机分为依洛尤单抗(n=40)或依折麦布(n=21)组,再按2:2:1:1分为4组:每4周依洛尤单抗420 mg+每日口服安慰药、每2周依洛尤单抗140 mg+每日口服安慰药、每4周皮下注射安慰药+依折麦布10 mg·d^-1、每2周皮下注射安慰药+依折麦布10 mg·d^-1。进行为期12周的双盲试验,结果显示依洛尤单抗组最常见的不良事件是鼻咽炎(12.5%)^[10],而在52周的开放标签延长期间,依洛尤单抗组的鼻咽炎发生率达29%,均未导致停药。该试验的研究对象为日本人群,尽管样本数较少,但对于人种及地域相近的国内他汀类药物不耐受患者具有一定的参考价值,尤其是鼻咽炎患者在应用PCSK9抑制药后需警惕症状加重的可能。此外,在更早期的一项依洛尤单抗治疗高脂血症的安慰药对照试验中,筛选后纳入了905 例患者(4例患者因数据丢失未纳入统计),在完成导入治疗后,将LDL-C水平为1.9 mmol·L^-1或更高的患者以2:1 的比例随机分配至依洛尤单抗组(n=599)和安慰药组(n=302),依洛尤单抗组给药方案为每4周420 mg皮下注射,为期52周,结果显示依洛尤单抗组与安慰药组不良事件的总发生率相似,依洛尤单抗组最常见的不良反应为鼻咽炎、上呼吸道感染和流行性感冒,分别为10.5%,9.3%和7.5%。值得注意的是,在该研究中,安慰药组的常见不良反应同样为鼻咽炎,且达9.6%,两组的鼻咽炎发生率差异无统计学意义^[11]。

在上述提到的FOURIER临床试验中,依洛尤单抗组中肌肉损伤事件与安慰药组对比差异无统计学意义(5.0%和4.8%),且两组中肌酸激酶水平大于5倍正常范围上限的比例均为0.7%,而横纹肌溶解事件在依洛尤单抗组和安慰药组中分别为8例和11例(0.1%和0.1%)。GAUSS试验入组了因肌肉相关副作用而导致他汀类药物不耐受的患者共160例,是一项随机、双盲、安慰药对照研究,试验为期12周。干预患者随机分为5组:依洛尤单抗单药280,350,420 mg组;依洛尤单抗 420 mg加依折麦布10 mg组;依折麦布10 mg加安慰药组。每4周皮下给予依洛尤单抗或安慰药。结果显示,依洛尤单抗单药治疗组的发生率较低,仅有7例(7.4%)发生肌痛^[12]。与随机对照试验数据不同的是,一项真实世界的研究指出肌痛是PCSK9抑制药最常见的不良事件,对Lareb(n=149) 和 VigiLyze(n=15 554)这两个药物警戒数据库进行数据分析,分析发现,Lareb和VigiLyze数据库中报告的最常见的不良反应均为肌痛(分别为 12.8% 和 8.3%),但该研究并不是随机对照试验,对药物安全性的参考价值值得商榷^[13]。

大脑所含的胆固醇总量约占全身的25%,胆固醇代谢平衡对于维持神经元功能有重要作用,胆固醇代谢失调与多种神经退行性疾病有关,包括阿尔茨海默病、帕金森综合征和亨廷顿病等^[14]。因此,是否会造成神经认知的不良反应是评估降脂药安全性的重点之一。EBBINGHAUS研究筛选入组了1974例患者,以1:1的比例随机分配接受皮下注射依洛尤单抗(根据患者偏好,每2周140 mg或每月420 mg)或接受匹配的安慰药。该试验采用剑桥神经心理测验,旨在评估患者的执行功能、记忆功能和反应时间,中位随访时间为19个月。结果显示,依洛尤单抗和安慰药之间的神经认知障碍发生率差异无统计学意义^[15]。但也有人指出,该研究未对具体的抑郁状态进行评测^[16]。尽管在FOURIER、ODYSSEY及ODYSSEY KT等临床试验的结果同样支持PCSK9抑制药在神经认知及神经系统方面的高安全性,但也有个别研究指出PCSK9抑制药存在神经认知障碍的风险。OSLER试验入组了4465例患者,这部分患者在前期已完成12项 依洛尤单抗 2 期或 3 期研究中的 1 项,其中2/3的患者接受依洛尤单抗(140 mg 每2周1次或420 mg每月1次)+ 标准治疗,1/3患者仅接受标准治疗,并随访11.1个月。研究显示,依洛尤单抗组的神经认知功能下降的频率非显著性增加 (0.9% vs 0.3%),而这与LDL-C水平无关^[17]。该研究的局限性在于未对患者进行记忆或认知的客观检查。鉴于降低胆固醇是否与认知障碍有关本身就存在争议,就目前而言,无充足的证据表明PCSK9抑制药与神经认知障碍有关,还需要对PCSK9抑制药的长期作用做进一步研究。

一项孟德尔随机研究显示,携带功能丧失的PCSK9基因变异的患者表现出较低的LDL-C水平,罹患2型糖尿病的风险增加^[18]。该研究获得超过55万例普通个体和51 623例2型糖尿病患者的数据。研究者发现,4个独立的PCSK9变异基因(rs11583680、rs11591147、rs2479409和rs11206510)每使LDL-C降低1 mmol·L^-1,空腹血糖会升高0.09 mmol·L^-1,体质量增加1.03 kg,腰臀比增加0.006,糖尿病风险升高29%。但是,截止目前,使用PCSK9单克隆抗体进行的随机对照临床试验均未显示对该风险有影响。其中的原因可能是,局部的PCSK9缺乏会造成胰岛中LDL受体表达增加,从而导致胆固醇蓄积和B细胞功能障碍,进而增加糖尿病风险。而PCSK9单克隆抗体针对循环中的PCSK9,对胰腺细胞中LDL受体的表达和2型糖尿病风险的影响有限^[19]。

KANDA等^[20]报道1例患者在接受每月皮下注射 依洛尤单抗 420 mg后发生特应性皮炎样皮疹。患者在第1次给药后数天内,四肢开始出现瘙痒和皮疹,皮疹渐进性恶化,而瘙痒消退,但在第2次和第3次给药后复发,腿上出现红斑和擦伤,伴腘窝苔藓样变、前臂干燥症。用局部糖皮质激素和口服抗组胺药治疗后皮疹好转,未再复发。研究者推测,其发生的机制可能是大剂量的依洛尤单抗通过抑制辅助型T细胞1(T helper 1 cell,Th1)的活性以拮抗Th2,并根据患者的特应性体质来掩盖Th2的分布,从而引发类似特应性皮炎的皮疹。因此,过敏体质的患者使用PCSK9抑制药时应从小剂量开始,避免发生相关不良反应。

INOUE等^[21]报道了依洛尤单抗所致严重血小板减少症1例。72岁冠心病男性患者在接受依洛尤单抗(每月140 mg)和小剂量阿托伐他汀(2.5 mg·d^-1)联合治疗期间,未发生血小板减少。在第14次治疗后,患者突发急性重症血小板减少,血小板计数减少至1×10⁹·L^-1的最低点,伴牙龈出血、鼻出血、眼部充血及颊黏膜出血,面部、躯干和四肢弥漫瘀斑紫癜,考虑为急性特发性血小板减少性紫癜。予类固醇疗法、大剂量免疫球蛋白和血小板输注联合治疗无效后,患者接受了血小板生成素受体激动剂艾曲波帕(eltropopa)治疗,血小板计数逐渐恢复至250×10⁹·L^-1。此不良反应罕见,尽管该病例在血小板减少发生前后未测定血浆PCSK9的水平,但有相关研究显示,在生理机制不明的稳定性冠状动脉疾病患者中,血浆PCSK9水平与血小板计数呈正相关。因此,在冠心病患者应用PCSK9抑制药治疗期间,应仔细监测血液学参数,尤其是血小板计数的变化。

PCSK9抑制药是家族性高胆固醇血症或伴有动脉粥样硬化性心血管疾病的高胆固醇血症患者的一种新型治疗选择,尤其是接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗后,LDL水平仍未达标的人群。多项大型临床试验研究证明,PCSK9抑制药依洛尤单抗在人群中应用的安全性和耐受性较高,不良反应的发生率较低,重大副作用罕见,而常见的不良反应为注射部位反应、鼻咽炎、肌痛,尚无充足的证据显示依洛尤单抗对神经认知及血糖控制有负面影响,其唯一的禁忌证是药物过敏史^[22]。此外,在不超推荐剂量的情况下,尽量针对患者不同的体质和疾病背景来选择个体化用药,以减少不良反应的发生。随着临床应用的广泛增加,PCSK9抑制药的安全性和耐受性仍需要更多的长期数据来进一步评估。