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医药导报
医药导报, 2022, 41(11): 1571-1581
doi: 10.3870/j.issn.1004-0781.2022.11.001
磺达肝癸钠药学实践专家共识*
中华医学会临床药学分会《磺达肝癸钠药学实践专家共识》编写工作组
通信作者 童荣生(1965-),男,四川自贡人,主任药师,博士,主要研究方向:临床药学、药物经济学、真实世界研究等。ORCID:0000-0003-2206-4390,电话:028-87393405,E-mail:2207132448@qq.com。
基金资助: * 国家重点研发计划(2020YFC2005500);四川省科技厅自然科学基金资助项目(2022NSFSC0818);四川省科技厅重点研发计划(2019YFS0514);个体化药物治疗四川省重点实验室开放课题(2021ZD01)
中图分类号: R973.2;R969     文献标识码: A     文章编号: 1004-0781(2022)11-1571-11
摘要:
关键词: 磺达肝癸钠; 血栓栓塞性疾病; 药学实践; 治疗; 专家共识

Abstract:

开放科学(资源服务)标识码(OSID)

编者按 血栓栓塞性疾病是严重危害人类健康、致死率较高的一类疾病,抗凝治疗是血栓栓塞性疾病的主要治疗方法。磺达肝癸钠作为胃肠外抗凝药物,因国内外适应证差异及对其应用了解不足,导致医务工作者使用过程中存在很多困惑,临床存在不合理用药和超说明书用药现象。因此,加强磺达肝癸钠合理使用显得尤为重要。

基于此,中华医学会临床药学分会牵头,于2022年3月20日线上召开“第六届天府药学论坛系列研讨会之胃肠外抗凝药物的临床与药学实践”会议,会上正式启动《磺达肝癸钠药学实践专家共识》(简称共识)撰写项目,并对共识大纲进行专业细致研讨,会后进行了首轮专家调查问卷;2022年4月13日,线上进行第二轮专家调查问卷;2022年5月8日,线上召开“第六届天府药学论坛系列研讨会之抗凝药物共识的解读与建立”,会后进行了第三轮专家调查问卷并确定共识大纲核心内容;2022年6月22日,线上进行共识中期审稿,对共识初稿内容进行逐条修订,对其内容准确性与药学特色进行了严格把关。经过多次专家审稿和修订,共识内容定稿。

共识在编写工作组共同努力下编写完成,旨在提高我国磺达肝癸钠合理应用水平,造福广大患者。

近年来,血栓栓塞性疾病逐渐成为全球性重大健康问题,其所导致的死亡人数占全球死亡人数的四分之一[1],血栓栓塞性疾病主要包括:①静脉血栓栓塞性疾病,即静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE),主要为肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)和深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT);②动脉血栓栓塞性疾病,包括急性冠脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)等。抗凝是血栓栓塞性疾病的重要预防和治疗手段。目前临床常用抗凝药物主要有:①胃肠外抗凝药物,如肝素类药物,代表药物有普通肝素(unfraction heparin,UFH)和低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH);②口服抗凝药,如维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists,VKAs),代表药物华法林;新型口服抗凝药物(new oral anticoagulants,NOACs)[2],代表药物达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等。住院患者的抗凝治疗中,考虑到口服抗凝药物存在胃肠道出血风险及药物相互作用,胃肠外抗凝药物常被作为院内抗凝治疗的首选[3]。磺达肝癸钠是人工合成活化因子Ⅹ选择性抑制剂,其戊糖结构显著增加抗凝血酶(antithrombin,AT)亲和力,通过其非共价键与抗凝血酶的活化部位特异性结合,使活化的凝血因子X被快速抑制,进而减少凝血酶产生和纤维蛋白形成。与UFH和LMWH不同,磺达肝癸钠预期不与血小板因子IV结合,也不与来自肝素诱导血小板减少症患者的血浆发生交叉反应。与LMWH相比,磺达肝癸钠具有独特的抗凝活性和更长的半衰期(10~15 h)。磺达肝癸钠于2009年在我国获批上市,该药在中国、欧洲、美国的药品说明书中获批适应证不同(表1)。鉴于磺达肝癸钠在我国循环系统血栓防治的临床实践中常存在超说明书用药的情况,特制订《磺达肝癸钠药学实践专家共识》以规范其临床应用,本共识推荐意见汇总见表2。

本共识基于循证医学证据,通过三轮德尔菲法,将第一轮达成共识纳入,第一轮未达成共识及新提出的推荐意见进入第二、三轮,将最终≥80%的专家意见一致定义为达成共识。根据《循证临床实践指南的制定与实施》建议,将推荐级别分为强推荐和弱推荐[4],证据质量高、价值观念与偏好越清晰越趋同、成本与资源耗费越小,考虑为强推荐。反之,则考虑为弱推荐。证据质量推荐(grading of recommendations assessment,development and evaluation,GRADE)分级系统,分为A、B、C、D级[5],见表3。方法学质量评价:对检索到的文献进行质量评价,其中对指南使用研究与指南评价(the appraisal of guidelines for research and evaluation,AGREE)Ⅱ工具,对系统评价使用多系统评价(assessment of multiple systematic reviews,AMSTAR)工具,对随机对照研究(randomized controlled trial,RCT)使用Cochrane工具,对观察性研究使用对应的方法学质量评价工具。

1 磺达肝癸钠临床应用专家建议部分
1.1 磺达肝癸钠用于VTE的防治建议

推荐意见1:在对住院患者进行血栓风险评估时,建议外科使用Caprini评分,建议内科使用Padua评分评估血栓风险,建议对肿瘤化疗患者使用Khorana评分。对于血栓风险增加、出血风险相对较低的住院患者,尤其是急症患者,可使用磺达肝癸钠预防血栓(同意率:95.56%;推荐强度:强推荐;证据质量:B)。

表1 磺达肝癸钠不同国家或地区获批适应证
批准机构 适应证
中国国家药品监督管理局 ①用于下肢重大骨科手术,如髋关节骨折、重大膝关节手术或髋关节置换术等,预防静脉血栓栓塞事件的发生;
②用于无指征进行紧急(<120 min)经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous transluminal coronary intervention,PCI)
的不稳定性心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死的治疗;
③用于溶栓或初始不接受其他形式再灌注治疗的ST段抬高型心肌梗死的治疗。
欧洲药品管理局(EMA) ①用于预防静脉血栓栓塞事件,成年患者正在进行腿部大手术,如髋关节或膝关节手术。也可用于高血栓风险
的成年患者,如正在进行腹部手术或因急性疾病被迫卧床的患者;
②治疗下肢浅表静脉血栓;
③治疗深静脉血栓或肺栓塞;
④治疗成人不稳定性心绞痛/ST段抬高的心肌梗死/非ST段抬高的心肌梗死。
美国食品药品管理局 ①用于预防可能导致肺栓塞的深静脉血栓形成:在接受髋关节骨折手术的患者中,包括延长抗凝预防时程;接
(FDA) 受髋关节或膝关节置换术的患者;有血栓栓塞并发症风险的腹部手术患者;
②急性深静脉血栓的治疗;
③急性肺栓塞的治疗。

表1 磺达肝癸钠不同国家或地区获批适应证

表2 磺达肝癸钠药学实践专家共识推荐意见汇总
推荐意见 推荐强度 证据质量
推荐意见1:在对住院患者进行血栓风险评估时,建议外科使用Caprini评分,建议内科使用Padua评分 强推荐 B
评估血栓风险,建议对肿瘤化疗患者使用Khorana评分。对于血栓风险增加、出血风险相对较低的
住院患者,尤其是急症患者,可使用磺达肝癸钠预防血栓。
推荐意见2:磺达肝癸钠可用于DVT的初始治疗阶段(5~10 d),尤其适用于对UFH/LMWH治疗存在 强推荐 B
禁忌证的患者。治疗DVT剂量为7.5 mg·d-1,若体质量>100 kg应增加至10 mg·d-1,体质量<50 kg
应减少至5 mg·d-1。
推荐意见3:在血流动力学稳定的肺栓塞患者的初始抗凝中,除选择使用UFH和LMWH外,可选择磺 强推荐 A
达肝癸钠进行抗凝治疗。
推荐意见4:浅表静脉血栓形成(superficial vein thrombosis,SVT)距深静脉交界处≥3 cm,且长≥5 cm, 强推荐 B
推荐予磺达肝癸钠2.5 mg,1次·d-1,优于其他抗凝治疗方案。推荐抗凝疗程45 d。
推荐意见5:SVT距深静脉交界处<3 cm,且长≥5 cm,可选择治疗剂量(根据体质量给予相应剂量)的 弱推荐 D
磺达肝癸钠,1次·d-1,无论后续是否换用口服抗凝药物,建议抗凝3个月再进行评估是否需要继续
使用抗凝治疗。
推荐意见6:磺达肝癸钠可作为LMWH围手术期预防VTE的替代选择。评估手术风险后,对于区域麻 强推荐 B
醉的患者,磺达肝癸钠通常术前需停用2~4 d,术后6~8 h且导管拔除至少12 h后可考虑恢复给药
(充分止血后)。
推荐意见7:磺达肝癸钠可用于人工膝关节或髋关节置换术患者围手术期VTE的预防。予磺达肝癸钠 强推荐 B
2.5 mg,1次·d-1,皮下注射;术后不早于6 h(硬膜外腔导管拔除后4 h),且仅在已确定止血后可考
虑开始应用。
推荐意见8:磺达肝癸钠可用于髋部骨折手术(hip fracture surgery,HFS)患者围手术期VTE的预防。建 强推荐 B
议术后不早于6 h(硬膜外腔导管拔除后4 h),且仅在已确定止血后予磺达肝癸钠2.5 mg,皮下注射,
1次·d-1。
推荐意见9:肿瘤住院患者VTE预防推荐的胃肠外抗凝药物可选用LWMH、磺达肝癸钠和UFH。 强推荐 B
推荐意见10:磺达肝癸钠用于房颤患者复律后抗凝治疗,第1周予磺达肝癸钠5 mg、1次·d-1(体质量 弱推荐 D
<50 kg)或者7.5 mg、1次·d-1(体质量50~100 kg)或者10 mg、1次·d-1(体质量>100 kg),随后3周
2.5 mg、1次·d-1。
推荐意见11:磺达肝癸钠对肝硬化合并门静脉血栓(portal vein thrombosis,PVT)的患者相对安全有效, 弱推荐 D
但需注意肝硬化本身对血小板计数的影响。
推荐意见12:血栓性抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)患者,尤其免疫源性血小板计数减 弱推荐 D
少的患者,可考虑使用磺达肝癸钠。复发性血栓形成后,治疗性抗凝选择包括VKAs(INR维持在
2~3)、LMWH、磺达肝癸钠或根据血栓风险在抗凝的基础上联合抗血小板治疗。
推荐意见13:炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)患者,若患者血栓风险评估为中、高危风险 弱推荐 D
时,可考虑给予磺达肝癸钠进行静脉血栓预防。
推荐意见14:对于既往有肝素诱导的血小板减少病史或血小板计数低于50×109·L-1的妊娠期患者, 弱推荐 D
若必须考虑抗凝用药,可谨慎使用磺达肝癸钠。
推荐意见 推荐强度 证据质量
推荐意见15:血栓前状态(prethrombotic state,PTS)合并复发性流产(recurrent spontaneous abortion, 弱推荐 C
RSA)的妊娠患者,建议在备孕当月月经结束后开始抗凝治疗。首选LMWH,若存在使用禁忌,可谨
慎使用磺达肝癸钠。
推荐意见16:磺达肝癸钠可替代LMWH和华法林用于儿童VTE治疗,剂量为0.1 mg·kg-1,1次·d-1。 弱推荐 C
推荐意见17:对于磺达肝癸钠所致的出血,体外实验提示活化凝血酶原复合物浓缩物(activated 强推荐 C
prothrombin complex concentrate,aPCC)或重组活化因子Ⅶ (recombinant activated factor Ⅶ,rFⅦa)可
以部分逆转磺达肝癸钠的活性。透析可部分去除磺达肝癸钠。

表2 磺达肝癸钠药学实践专家共识推荐意见汇总

表3 证据质量分类依据
证据质量 依据
A 证据基于多项高质量的RCT或Meta分析;
B 证据基于单项临床RCT或多项非随机对照研究;
C 证据基于单项非随机对照研究;
D 证据基于病例观察、个案报道。

表3 证据质量分类依据

研究显示,大部分急症患者住院期间和出院后发生VTE的风险均升高[6]。所有住院患者均应进行全面的病史采集和体格检查以评估VTE风险。内科常使用Padua评分[7],外科常使用Caprini评分[8]。一项随机双盲试验,纳入≥60岁因充血性心力衰竭、伴有慢性肺病的急性呼吸道疾病或急性传染病或炎症的住院患者849例,皮下注射磺达肝癸钠2.5 mg(425例)或安慰剂2.5 mg(414例),1次·d-1,主要疗效结局是通过常规双侧静脉造影检测到的VTE以及症状性VTE,次要结局为出血和死亡,随访1个月。给予磺达肝癸钠治疗的患者VTE风险相对降低46.7%,安慰剂组5例患者发生有症状VTE,磺达肝癸钠组未发生血栓(P=0.029),每组发生大出血1例(0.2%)。随访结束,磺达肝癸钠组14例患者(3.3%)、安慰剂组25例患者(6.0%)死亡[9]。在一项随机双盲研究中,1049例接受选择性膝关节大手术的患者,分别皮下注射磺达肝癸钠2.5 mg、1次·d-1或依诺肝素30 mg、2次·d-1,两种治疗均在术后开始。主要疗效结局为VTE,直至术后第11天,通过双侧静脉造影检测到的DVT、有症状的DVT或有症状的肺栓塞(pulmonary embolism,PE)。主要安全结局是大出血。磺达肝癸钠组静脉血栓发生率显著降低,第11天磺达肝癸钠组栓塞发生率12.5%(361例患者中45例),依诺肝素组栓塞发生率27.8%(363例患者中101例)。主要出血的出现频率磺达肝癸钠组较高(P=0.006),但两组出血导致死亡、再次手术或出血发生在关键器官的发生率差异无统计学意义[10]。结果提示在接受膝关节重大手术的外科患者中,术后磺达肝癸钠2.5 mg、1次·d-1在预防DVT方面明显优于依诺肝素30 mg、2次·d-1。

《2017亚洲静脉血栓栓塞指南:静脉血栓栓塞预防的更新建议》[11]推荐在VTE预防中使用抗凝剂如UFH、LMWH、磺达肝癸钠和NOACs;《2018英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence,NICE)指南:超过16岁的患者静脉血栓栓塞:降低医院获得性深静脉血栓形成或肺栓塞的风险》[12]推荐对VTE风险大于出血风险的急性疾病患者给予至少7 d VTE药物预防VTE,LMWH为首选,若存在LMWH禁忌证,可选择磺达肝癸钠;《非手术患者静脉血栓栓塞的预防抗凝治疗和血栓形成的预防,第9版:美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians,ACCP)循证临床实践指南》[13]推荐:对于血栓风险增加的住院急症患者,建议给予LMWH、小剂量UFH或磺达肝癸钠(1B级),以预防血栓形成。

推荐意见2:磺达肝癸钠可用于DVT初始治疗阶段(5~10 d),尤其适用于对UFH/LMWH治疗存在禁忌的患者。磺达肝癸钠治疗DVT剂量为7.5 mg·d-1,体质量>100 kg应增加至10 mg·d-1,体质量<50 kg应减少至5 mg·d-1(同意率:97.78%;推荐强度:强推荐;证据质量:B)。

一项随机对照双盲研究纳入急性症状性DVT患者2205例,在初始治疗中,皮下注射磺达肝癸钠7.5 mg、1次·d-1(体质量<50 kg为5 mg,体质量>100 kg为10 mg)或每12 h 1次依诺肝素1 mg·kg-1,至少5 d,直至与其桥接的VKAs国际标准化比值(international normalized ratio,INR)>2.0,观察症状性静脉血栓栓塞并发症复发的发生率及初始治疗期间大出血和死亡事件。结果显示,1098例使用磺达肝癸钠患者中复发血栓栓塞事件43例(3.9%);1107例给予依诺肝素的患者中复发血栓栓塞事件45例(4.1%);大出血发生率,磺达肝癸钠组1.1%,依诺肝素组1.2%;死亡率分别为3.8%和3.0%。提示磺达肝癸钠与依诺肝素治疗症状性DVT同样安全有效[14]。

《2021ACCP静脉血栓栓塞症(VTE)的抗栓治疗(第2次更新)》推荐[15]对于急性DVT或PE患者,可使用LMWH或磺达肝癸钠进行初始抗凝治疗(1B级)。《中国血栓性疾病防治指南》推荐[2]:抗凝治疗主要基于血栓风险、出血风险及影像学检查结果的综合评估。对于急性DVT,一旦确诊,如无抗凝禁忌证,推荐立即开始抗凝治疗,胃肠外常用抗凝药物有UFH、LMWH和磺达肝癸钠。《美国血液学学会(American Society of Hematology,ASH)2018年静脉血栓栓塞管理指南:肝素诱导的血小板减少》[16]推荐对于急性肝素诱导血小板减少(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)合并血栓形成,停用肝素并开始使用磺达肝癸钠抗凝治疗(强烈推荐);磺达肝癸钠和NOACs均是上述情况患者抗凝用药的合理选择。

推荐意见3:在血流动力学稳定PE患者的初始抗凝中,除选择使用UFH和LMWH外,可选择磺达肝癸钠进行抗凝治疗(同意率:97.83%;推荐强度:强推荐;证据质量:A)。

一项大型随机临床试验[17]纳入急性PE患者2213例,分别给予磺达肝癸钠(根据说明书,不同体质量给予相应剂量)、1次·d-1、皮下注射,或UFH连续静脉输注,使活化部分凝血酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)高于正常值1.5~2.5倍至少5 d。给予磺达肝癸钠治疗的1103例PE患者中,42例(3.8%)出现复发性血栓栓塞事件;给予UFH治疗的1110例PE患者中,56例(5.0%)出现复发性血栓栓塞事件。接受磺达肝癸钠治疗的患者中,1.3%发生大出血事件,而接受UFH治疗的患者大出血事件发生率为1.1%。两组患者在3个月时的死亡率相似。上述结局提示,在血流动力学稳定PE患者的初始治疗中,每日1次、皮下注射磺达肝癸钠至少与静脉注射调整剂量的UFH一样有效和安全。

《2012ACCP静脉血栓的治疗和预防指南》[18]推荐,对于急性PE,抗凝选用LMWH或磺达肝癸钠优于UFH(I类推荐,B级证据)。《中国血栓性疾病防治指南》[2]也提到,对于临床高度可疑急性PTE,在等待诊断结果过程中,建议应用胃肠外抗凝治疗,如UFH、LMWH、磺达肝癸钠等。急性PTE初始抗凝治疗建议选择LMWH、UFH、磺达肝癸钠或负荷剂量利伐沙班。

推荐意见4:浅表静脉血栓形成(superficial vein thrombosis,SVT)距深静脉交界处≥3 cm,且长≥5 cm,推荐予磺达肝癸钠2.5 mg,1次·d-1,优于其他抗凝治疗方案。推荐抗凝疗程45 d(同意率:95.56%;推荐强度:强推荐;证据质量:B)。

CALISTO试验[19]:随机选取SVT患者3002例,距深静脉交界处≥3 cm,长度≥5 cm,予磺达肝癸钠2.5 mg皮下注射、1次·d-1或安慰剂,持续45 d。主要疗效结局包括任何原因或症状性VTE事件(PE、DVT、延伸至交界处的SVT、47 d时SVT复发),磺达肝癸钠组1502例患者中13例(0.9%)和安慰剂组1500例患者中88例(5.9%)发生主要终点事件(RR降低85%,P<0.01)。与安慰剂组比较,磺达肝癸组DVT或PE发生率降低85%(0.2% vs 1.3%,P<0.01)。磺达肝癸钠组严重不良事件发生率0.7%,安慰剂组1.1%。该研究表明,磺达肝癸钠2.5 mg、1次·d-1、连续45 d,对治疗急性、有症状的腿部SVT患者有效,且未见严重不良反应。一项meta分析显示[20],对于SVT患者不同治疗手段包括①非甾体抗炎药(包括阿司匹林剂量高于100 mg·d-1),②抗凝治疗:说明书中规定剂量的口服或胃肠外抗凝,③手术治疗:任何急性手术干预(如静脉结扎或手术切除/剥离受影响的浅静脉),④观察/安慰剂(也包括患者接受阿司匹林剂量≤100 mg·d-1或梯度弹力袜)。结果显示,磺达肝癸钠不良事件发生率最低,每100例患者年随访中有1.4个事件(95%CI=0.5~2.8),所有治疗类别的大出血发生率均较低且相似。

《2021 ACCP静脉血栓栓塞(VTE)的抗栓治疗(第2次更新)》指出[15],对于接受抗凝治疗的SVT患者,给予磺达肝癸钠2.5 mg、qd优于其他抗凝治疗方案(弱推荐,低质量证据)。《2021 欧洲血管外科学会(European Society For Vascular Surgery,ESVS)静脉血栓管理临床实践》指出,SVT距深静脉交界处≥3 cm、长≥5 cm,推荐予磺达肝癸钠2.5 mg、qd,推荐抗凝疗程45 d(Ⅰ,B)[21]。

推荐意见5:SVT距深静脉交界处<3 cm、长≥5 cm,可选择治疗剂量(根据体质量给予相应剂量)的磺达肝癸钠,1次·d-1,无论后续是否换用口服抗凝药物,建议抗凝3个月再进行评估是否需要继续使用抗凝治疗(同意率:84.78%;推荐强度:弱推荐;证据质量:D)。

一项前瞻性病例对照研究中,147例SVT患者皮下注射亭扎肝素。该研究的复合主要终点是120 d复发性静脉血栓事件,包括DVT和(或)PE。患者被分为A组(98例)和B组(49例),A组给予可变剂量亭扎肝素60 d,B组给予标准中间剂量亭扎肝素90 d。研究表明[22],对于SVT长度≥5 cm且血栓栓塞风险高危的患者,如广泛、复发、位于大腿水平、影响大隐静脉(great saphenous vein,GSV)或小隐静脉(small saphenous vein,SSV)、距深静脉交界处<3 cm、恶性肿瘤相关等,可接受较长时间治疗剂量或中等剂量抗凝,或者在初始治疗30~45 d后改用预防抗凝剂量,总疗程3个月。《磺达肝癸钠药学实践专家共识》写作组根据上述证据充分讨论,考虑到磺达肝癸钠对于抗凝的有效性和安全性,认为上述推荐意见也适用于磺达肝癸钠。

1.2 磺达肝癸钠用于外科围手术期的预防建议

推荐意见6:磺达肝癸钠可作为LMWH围手术期预防VTE的替代选择。评估手术风险后,对于区域麻醉患者,磺达肝癸钠通常术前需停用2~4 d,术后6~8 h且导管拔除至少12 h后可考虑恢复给药(充分止血后)(同意率:100%;推荐强度:强推荐;证据质量:B)。

在一项随机双盲对照研究中,安排入组患者全身麻醉下行腹部手术,予磺达肝癸钠2.5 mg或达肝素5000 U皮下注射,1次·d-1,连续5~9 d。术后6 h开始使用磺达肝癸钠。术前2 h、术后12 h分别给予达肝素2500 U。主要结局衡量指标是双侧下肢静脉造影检测到的深静脉血栓和症状,确诊DVT或PE直到第10天为止。主要安全结局指标是治疗期间大出血。在2048例可评估疗效的患者中,磺达肝癸钠组静脉血栓栓塞率4.6%(1027例中47例),达肝素组6.1%(1021例中62例)。磺达肝癸钠组大出血率3.4%(1433例中49例),达肝素组2.4%(1425例中34例)(P=0.122)。结果提示,对于接受高危血栓风险腹部手术的患者,术后磺达肝癸钠至少与围术期达肝素一样有效[23]。一篇关于接受抗凝治疗患者的围手术期注意事项及处理的综述也提到,如果患者麻醉方式为区域麻醉,建议在区域麻醉针穿刺或导管操作前3~4 d停用磺达肝癸钠。留置导管是抗凝禁忌证。通常在拔除导管12 h后给予第一次抗凝[24]。

《抗血小板和抗凝药物治疗患者的脊椎和疼痛的介入程序(第二版)》建议:由于磺达肝癸钠半衰期长,建议在中、高风险疼痛手术前停用5个半衰期或4 d。对于低风险手术,需与治疗医生一起进行评估,以指导是否停用磺达肝癸钠。如果需要更保守的方法,可停用2个半衰期或2 d。对于低出血风险和中出血风险的手术,建议术后间隔6 h恢复抗凝治疗[25]。

推荐意见7:磺达肝癸钠可用于人工膝关节或髋关节置换术患者围手术期VTE的预防。予磺达肝癸钠2.5 mg、1次·d-1,皮下注射;术后不早于6 h(硬膜外腔导管拔除后4 h),且仅在已确定止血后可考虑开始应用(同意率:100%,推荐强度:强推荐;证据质量:B)。

一项包含人工髋关节置换术(total hip replacement,THR)、人工膝关节置换术(total knee replacement,TKR)的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组的磺达肝癸钠剂量-反应研究[26],共纳入TKR患者432例,THR患者411例,将患者分配接受每天1次磺达肝癸钠皮下注射(0.75,1.5,2.5,或3.0 mg)或安慰剂。抗凝时间为第2天至第11—15天(至少10 d,手术时间为第1天)。第一次给药时间为术后22—26 h,在第2天23:00前;随后在第3—15天7:00—11:00给药。第2天第一次剂量和第3天第二次剂量间隔至少12 h。对于TKR研究,接受磺达肝癸钠者静脉血栓栓塞发生率显著低于接受安慰剂者(P<0.01)。磺达肝癸钠0.75,1.5,2.5,3.0 mg与安慰剂相比,VTE相对风险分别降低47.6%,67.4%,75.2%和85.5%,大出血和小出血发生率差异无统计学意义。对于THR研究,与安慰剂相比,给予磺达肝癸钠1.5,2.5或3.0 mg者静脉血栓栓塞发生率显著降低(P<0.01)。给予磺达肝癸钠0.75,1.5,2.5和3.0 mg者与给予安慰剂者相比,VTE相对风险分别降低28.4%,86.4%,78.1%和57.7%。结果表明,磺达肝癸钠能有效预防TKR或THR患者静脉血栓栓塞,不增加出血或其他不良事件风险。另一项国内meta分析比较了磺达肝癸钠与依诺肝素预防骨科大手术后静脉血栓栓塞症的疗效与安全性,相关文献包括膝关节手术和髋部骨折手术各1篇,髋关节置换术3篇。上述meta分析发现,磺达肝癸钠对骨科大手术后VTE的预防效果优于依诺肝素,虽然大出血风险较依诺肝素稍高,但并不增加总体死亡率[27]。

《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[28]及《中国老年患者膝关节手术围手术期麻醉管理指导意见》[29]提到,对于全髋或全膝关节置换术,磺达肝癸钠2.5 mg皮下注射,1次·d-1,术后6~24 h(硬膜外腔导管拔除后4 h)开始应用。TKR围手术期需常规预防DVT,建议术后12 h开始至少使用10~14 d;优先使用LMWH,如LMWH存在禁忌证,替代药物包括磺达肝癸钠、直接Xa因子抑制剂(阿哌沙班、利伐沙班)和小剂量UFH。《2021亚太膝关节和髋关节置换术和髋部骨折手术静脉血栓的药物预防共识》[30]也提到,目前亚洲地区广泛使用的VTE预防药物包括阿司匹林、UFH、LMWH、VKAs、磺达肝癸钠和NOACs等。

推荐意见8:磺达肝癸钠可用于预防髋部骨折手术(hip fracture surgery,HFS)围手术期VTE。建议术后不早于6 h(硬膜外腔导管拔除后4 h),且仅在已确定止血后予磺达肝癸钠2.5 mg,皮下注射,1次·d-1。(同意率:100%;推荐强度:强推荐;证据质量:B)。

日本一项前瞻性研究纳入了接受HFS手术的患者84例。其中27例给予磺达肝癸钠1.5或2.5 mg,qd;28例给予依诺肝素2000 U,1或2次·d-1,连续14 d;另外29例患者未接受治疗。所有患者于HFS术后7 d行下肢超声检查,评估DVT程度。比较VTE发生率,入院时、HFS后7,14 d的D-二聚体值,以及磺达肝癸钠和依诺肝素不良反应。磺达肝癸钠组VTE发生率及第7天和第14天D-二聚体值均明显低于未接受治疗组(P<0.05);依诺肝素组第7天D-二聚体值明显低于未接受治疗组,但VTE发生率无明显差异。3例出现不良反应:2例接受磺达肝癸钠治疗者发生大出血(大出血定义为需手术干预或在第7天或第14天与第1天比较,术后血红蛋白丢失>2 g·dL-1),1例接受依诺肝素治疗的患者发生小出血(小出血定义为不符合大出血标准的显性出血)。结果提示磺达肝癸钠是预防HFS术后静脉血栓栓塞的较好药物。但接受磺达肝癸钠的患者应监测出血情况[31]。

《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》建议,髋部骨折手术:伤后12 h内手术患者,予磺达肝癸钠2.5 mg,术后6~24 h皮下注射。磺达肝癸钠半衰期长,不建议术前使用[28]。

1.3 磺达肝癸钠用于具体病种的建议

推荐意见9:肿瘤住院患者预防VTE,推荐胃肠外抗凝药物可选用LWMH、磺达肝癸钠和UFH(同意率:100%;推荐强度:强推荐;证据质量:B)。

VTE是恶性肿瘤常见并发症,多达10%癌症患者会出现临床明显的VTE[32]。日本一项结直肠癌手术患者静脉血栓的多中心、开放标签、前瞻性观察研究,共纳入患者619例,所有患者予磺达肝癸钠1.5或2.5 mg,皮下注射,1次·d-1,治疗4~8 d,术后24 h开始。主要终点是任何重大出血事件,次要终点是任何有症状的静脉血栓栓塞事件。大出血发生率0.81%(95%CI=0.3-1.9),小出血发生率9.5%(95%CI=7.3-12.1),无致命出血或有症状的静脉血栓栓塞。结果表明,结直肠癌手术后24 h给予磺达肝癸钠1.5或2.5 mg安全有效[33]。一项预防泌尿系统恶性肿瘤患者术后血栓栓塞的前瞻性随机对照研究,共纳入患者298例(磺达肝癸钠组152例,LMWH组146例)。先予小剂量UFH(5000 U),2次·d-1,直到术后第1天,予磺达肝癸钠2.5 mg,1次·d-1或LMWH 2000 U,2次·d-1,直到术后第5天。主要终点评估为术后出血。21例患者发生出血(磺达肝癸钠组12例,LMWH组9例)。两组患者术后出血发生率及其他不良事件发生率差异无统计学意义。结果提示,磺达肝癸钠良好的安全性支持其在泌尿系统恶性肿瘤术后的预防性使用[34]。

《肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南》[35]建议对所有诊断为活动性肿瘤或临床怀疑患有肿瘤并且没有此类治疗禁忌证的住院患者进行预防性抗凝治疗。《美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)临床实践指南:癌症相关性静脉血栓栓塞性疾病(2022.V2)》推荐[36]:住院患者预防性抗凝治疗可选择LMWHs、磺达肝癸钠和UFH。《ASH2021年静脉血栓栓塞管理指南:癌症患者的预防和治疗》推荐[37]:对于接受手术的癌症患者使用LMWH或磺达肝癸钠进行血栓预防,而不是UFH(条件推荐,低级证据)。《癌症患者静脉血栓栓塞的治疗和预防的国际临床实践指南》推荐[38]:在住院的癌症和活动能力降低的患者中,使用UFH预防血栓,或肌酐清除率≥30 mL·min-1时,推荐使用LMWH或磺达肝癸钠预防血栓(1B级)。《癌症患者静脉血栓栓塞的预防和治疗:美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)临床实践指南更新》推荐[39],当患者存在使用其他LMWH和NOACs禁忌证时,可考虑使用磺达肝癸钠。

推荐意见10:磺达肝癸钠用于房颤患者复律后抗凝治疗,第1周予磺达肝癸钠5 mg、1次·d-1(体质量<50 kg)或者7.5 mg、1次·d-1(体质量50~100 kg)或者10 mg、1次·d-1(体质量>100 kg),随后3周2.5 mg、1次·d-1(同意率:95.65%;推荐强度:弱推荐;证据质量:D)。

在房颤复律患者的抗凝人群中的研究目前证据较少,暂无指南推荐,在一项多中心、随机、开放标签、对照、两平行组、II期初步研究中,纳入房颤患者344例,对经食道心脏超声(transoesophageal echocardiography,TEE) 后进行电复律的房颤患者,随机给予磺达肝癸钠(174例)或标准治疗(UFH + VKA,170例)。评估磺达肝癸钠与标准治疗在超声心动图引导下房颤复律患者中的疗效和安全性。主要终点为发生脑神经事件、全身性血栓栓塞、全因死亡和大出血事件综合发生率。磺达肝癸钠组综合发生率为1.7%(174例中有3例)、标准治疗组综合发生率为1.2%(170例患者中有2例)。在明确有血栓的患者中,磺达肝癸钠组血栓消失率较高,为78.6%,标准治疗组血栓消失率为50.0%。不良事件发生率相似(磺达肝癸钠组45.4%,标准治疗组46.5%)[40]。结果提示,在TEE引导的复律患者的初步研究中,磺达肝癸钠耐受性良好,与标准治疗组疗效相似,磺达肝癸钠对血栓溶解趋势更大。

推荐意见11:磺达肝癸钠对肝硬化合并门静脉血栓(portal vein thrombosis,PVT)患者相对安全有效,但需注意肝硬化本身对血小板计数的影响(同意率:78.26%;推荐强度:弱推荐;证据质量:D)。

一项病例对照研究[41]表明,磺达肝癸钠对失代偿性肝硬化患者急性PVT形成有效,对纳入本研究的7例患者给予磺达肝癸钠2.5 mg,皮下注射,1次·d-1,2例患者在给药后7 d、4例患者给药后14 d、1例患者给药后21 d,PVT完全消失,靶血管通畅;再通率100%。再通后停用磺达肝癸钠,予抗血小板治疗(阿司匹林100 mg、口服、1次·d-1),所有患者门静脉再通后一个月内未复发。所有患者均未发生出血、肝功能不全或血小板减少等不良反应。表明磺达肝癸钠对失代偿性肝硬化患者的急性PVT有效和安全。一项综述[42]显示,使用抗凝药物(主要是LMWH)治疗肝硬化患者的PVT似乎有效并且耐受性良好,其中血小板减少患者首选磺达肝癸钠(UFH和LMWH可能导致血小板计数下降),但研究者认为需要更大规模的前瞻性研究来进一步确定适合抗凝的患者。

推荐意见12:对血栓性抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome,APS)患者,尤其免疫原性血小板计数减少患者,可考虑使用磺达肝癸钠。复发性血栓形成后,治疗性抗凝选择包括VKAs(INR维持在2~3)、LMWH、磺达肝癸钠或根据血栓风险在抗凝的基础上联合抗血小板治疗(同意率:93.84%;推荐强度:弱推荐;证据质量:D)。

对于血栓性APS患者,目前文献较少,病例报道了4例难治性血栓患者使用磺达肝癸钠,其中3例APS在40个月的随访中仍无事件[43]。

2020年第16届国际抗磷脂抗体大会工作组报告了抗磷脂综合征的治疗趋势[44],其中提到在标准强度下,有血栓复发的APS患者不应使用NOACs。其他治疗方案可能包括增加VKAs目标INR范围,标准治疗剂量LMWH,如果VKAs或LMWH不合适,可选择磺达肝癸钠,或在抗凝的基础上联合抗血小板治疗。

推荐意见13:炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)患者,若患者血栓风险评估为中、高危风险,可考虑给予磺达肝癸钠进行静脉血栓预防(同意率:89.13%;推荐强度:弱推荐;证据质量:D)。

《2021国际共识:炎症性肠病患者静脉和动脉血栓性事件的预防》提到,任何原因的IBD患者住院期间均应预防血栓。LMWH或磺达肝癸钠推荐优于小剂量UFH。在住院期间应保持预防措施。仅对有VTE高危因素的患者,才应考虑出院后延长预防时间[45]。

1.4 磺达肝癸钠用于特殊人群的建议

推荐意见14:对于既往有HIT病史或血小板计数低于50×109·L-1的妊娠期患者,若必须考虑抗凝用药,可谨慎使用磺达肝癸钠(同意率:84.78%;推荐强度:弱推荐;证据质量:D)。

肝素类药物是静脉血栓栓塞高风险妊娠妇女的首选抗凝剂,因其不透过胎盘,不会致畸或致胎儿出血。HIT临床实际发生率很低,HIT治疗多为小样本随机前瞻性研究、回顾性病例对照研究或个案报道。但对于既往HIT的妊娠期妇女抗凝药选择受限,研究也较少。在一项个案报道中[46],对2例孕妇予磺达肝癸钠治疗。病例1中,一例30岁女性从妊娠第17周开始予磺达肝癸钠2.5 mg,1次·d-1,整个孕期持续使用,直至产后6周,剖宫产手术前24 h停用磺达肝癸钠,未观察到血栓形成事件或异常母体出血,新生儿未发现不良反应。病例2中,一例35岁妇女从妊娠第13周开始予磺达肝癸钠2.5 mg,1次·d-1,观察到26周未发现不良反应。

《ESC指南:妊娠期心血管疾病的管理(2018)》[47]指出,磺达肝癸钠用于妊娠期的研究很少,该药可微量通过胎盘屏障,对胎儿一般无危害,妊娠期可谨慎使用。《澳大利亚和新西兰血栓与止血学会(Thrombosis and Haemostasis Society of Australia and New Zealand,THANZ)共识声明:HIT的诊断和管理》[48]推荐HIT急性期停用肝素类抗凝药物,选用非肝素类抗凝药,主要为比伐卢定、阿加曲班、磺达肝癸钠或NOACs;维持治疗多以VKAs替代,个别情况下(如孕妇)可使用达肝素,慎用磺达肝癸钠。《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识(2017)》[49]指出,磺达肝癸钠用于既往有HIT病史的患者可能是安全的。虽然证据不足,在妊娠合并急性或亚急性HIT患者仍建议使用磺达肝癸钠。

推荐意见15:血栓前状态(prethrombotic state,PTS)合并复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)的妊娠患者,建议在备孕当月月经结束后开始抗凝治疗。首选LMWH,若存在使用禁忌,可谨慎使用磺达肝癸钠(同意率:84.78%;推荐强度:弱推荐;证据质量:C)。

有研究表明,PTS与RSA密切相关[50]。对于各种病因所致的PTS合并RSA患者,治疗目的在于减少或消除血栓栓塞事件的风险,减少流产及各种产科并发症的发生,从而改善妊娠结局。针对PTS和自身免疫异常所致的RSA,目前认为使用抗凝和(或)抗血小板治疗能明显改善妊娠结局。在一项回顾性研究中[51],将易栓症复发性流产患者300例分为依诺肝素治疗组(n=220)与磺达肝癸钠治疗组(n=80),依诺肝素治疗组给予依诺肝素100 U·kg-1皮下注射、2次·d-1,磺达肝癸钠治疗组给予磺达肝癸钠2.5 mg皮下注射、1次·d-1,均为受孕当月月经干净后开始或发现尿人体绒膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)阳性当天给药,并持续整个孕期(分娩前24 h停药),分娩后24 h继续给药至产后10 d。两组均未发生子痫前期和胎盘早剥。两组活产率、胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR)发生率、中期妊娠胎儿丢失率、再次发生早期妊娠自然流产率比较差异无统计学意义。磺达肝癸钠治疗组不良反应发生率低于依诺肝素组。一项回顾性分析纳入PTS合并RSA患者120例,其中68例给予LWMH,52例给予磺达肝癸钠,比较两组妊娠结局及不良反应[52]。本研究中,磺达肝癸钠与LMWH治疗PTS所致RSA的妊娠结局无显著差异,但磺达肝癸钠不良反应发生率低,安全性高。

《复发性流产合并血栓前状态诊治中国专家共识2021》[53]推荐PTS所致RSA首选抗凝治疗,推荐单独使用LMWH或联合低剂量阿司匹林。虽然没有明确说明可使用磺达肝癸钠,但在文中提到磺达肝癸钠的优势。

推荐意见16:磺达肝癸钠可替代LMWH和华法林用于治疗儿童VTE,剂量为0.1 mg·kg-1,1次·d-1(同意率:84.78%;推荐强度:弱推荐;证据质量:C)。

一项磺达肝癸钠治疗儿童VTE的长期回顾性队列研究[54],纳入<18岁患者277例,磺达肝癸钠初始给药剂量0.1 mg·kg-1,平均治疗持续时间93 d,91%患者血栓状况有所改善,7例患者使用磺达肝癸钠期间出现新的血栓,7例患者出现大出血,主要发生在出血风险增加的潜在疾病患者,表明与其他抗凝药相比,儿童长期使用磺达肝癸钠具有相似疗效和安全性,是儿童VTE治疗的一个合理选择。一项磺达肝癸钠在1~18岁儿童中的前瞻性药动学和安全性研究[55],纳入患儿24例,予磺达肝癸钠0.1 mg·kg-1,1次·d-1,结局提示磺达肝癸钠安全且有效地达到与成人抗凝药相同的浓度。

由于儿童抗凝治疗相关的循证医学证据较少,国外指南中很多推荐意见主要来自成人的循证医学证据以及临床实践经验。美国2015年《儿童抗凝血药物使用指南》[56]推荐儿童抗凝血药物包括UFH、LMWH、华法林、磺达肝癸钠,其中磺达肝癸钠具有每日给药1次的优势。

1.5 磺达肝癸钠致出血或过量的处理建议

推荐意见17:对于磺达肝癸钠所致的出血,体外实验提示活化凝血酶原复合物浓缩物(activated prothrombin complex concentrate,aPCC)或重组活化因子Ⅶ (recombinant activated factor VII,rFⅦa) 可以部分逆转磺达肝癸钠的活性。透析可部分去除磺达肝癸钠(同意率:95.65%;推荐强度:强推荐;证据质量:C)。

磺达肝癸钠没有特异性逆转剂,维生素K和鱼精蛋白无法逆转磺达肝癸钠抗凝作用[57]。一项临床前动物模型发现,aPCC可纠正内源性凝血酶潜能并缩短出血持续时间[58]。在给予治疗剂量的磺达肝癸钠健康志愿者中,大剂量rFⅦa (90 μg·kg-1)可部分纠正延长的aPTT、内源性凝血酶潜能以及体内凝血酶原活化水平[57, 59]。采用体外凝血试验的研究数据也提示,aPCC或rFⅦa可以部分逆转磺达肝癸钠的活性,透析可部分去除磺达肝癸钠[60,61]。

2 总结与说明

《磺达肝癸钠药学实践专家共识》旨在为临床药师及临床医师提供磺达肝癸钠在血栓栓塞性疾病中的使用参考。存在超说明书的用药建议,需进行重点药学监护。部分问题因目前研究成果有限,尚未形成标准,有待进一步研究更新。《磺达肝癸钠药学实践专家共识》并非磺达肝癸钠的临床使用标准,仅作为学术指导建议,不作为法律依据。在临床实际工作中,具体临床处理方案因人而异。随着医学科技的发展,本共识内容将进一步完善。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。

专家审核组 (按姓氏拼音排序):

巴桑拉姆 西藏自治区人民医院

陈孝 中山大学附属第一医院

杜光 华中科技大学同济医学院附属同济医院

陈琦 贵州省人民医院

董亚琳 西安交通大学第一附属医院

葛卫红 南京大学医学院附属鼓楼医院

郭瑞臣 山东大学齐鲁医院

郭代红 中国人民解放军总医院

郭玉金 山东省济宁市第一人民医院

姜玲 中国科学技术大学附属第一医院

林厚文 上海交通大学医学院附属仁济医院

龙恩武 四川省医学科学院·四川省人民医院

缪丽燕 苏州大学附属第一医院

齐晓勇 河北省人民医院

童荣生 四川省医学科学院·四川省人民医院

武新安 兰州大学第一医院

杨勇 四川省医学科学院·四川省人民医院

张健 上海交通大学医学院附属新华医院

张晓坚 郑州大学第一附属医院

张毕奎 中南大学湘雅二医院

专家咨询组 (按姓氏拼音排序):

党大胜 中国人民解放军北部战区总医院

封卫毅 西安交通大学第一附属医院

顾智淳 上海交通大学医学院附属仁济医院

贾乐川 宁夏医科大学总医院

劳海燕 广东省医学科学院·广东省人民医院

李波霞 兰州大学第一医院

马满玲 哈尔滨医科大学附属第一医院

牟燕 山东第一医科大学第一附属医院

邱峰 重庆医科大学附属第一医院

苏强 南充市中心医院

徐航 南京大学医学院附属鼓楼医院

于波涛 中国人民解放军西部战区总医院

叶云 西南医科大学附属医院

张青霞 首都医科大学宣武医院

张进华 福建医科大学附属协和医院

郑英丽 中国医学科学院阜外医院

郑萍 南方医科大学南方医院

赵志刚 首都医科大学附属北京天坛医院

张伟 河南省人民医院

共识写作组 (按姓氏拼音排序):

边原 四川省医学科学院·四川省人民医院

董丽娥 中国人民解放军西部战区总医院

董丽梅 西南医科大学附属医院

韩丽珠 四川省医学科学院·四川省人民医院

李黎 贵州省人民医院

雷洋 四川省医学科学院·四川省人民医院

王娜 重庆医科大学附属第二医院

尹琪楠 四川省医学科学院·四川省人民医院

朱昶宇 四川省医学科学院·四川省人民医院

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To identify risk factors for recurrent thromboembolic events (RTEs) and define the optimum duration of treatment with tinzaparin in patients with superficial vein thrombosis (SVT) of the lower limbs. A total of 147 consecutive patients with significant SVT were treated with subcutaneously administered tinzaparin. The composite primary endpoint of the study was RTE, deep-vein thrombosis (DVT) and/or pulmonary embolism (PE) at 120 days. Patients were stratified into group A, where patients received a variable dose of tinzaparin for up to 60 days (n=98), and a subsequent group B-ext, where patients received a standardized intermediate dose of tinzaparin (n=49) for 90 days. RTEs occurred in 15/147 patients (10.2%), including recurrent SVT (n=10), DVT (n=4) and fatal PE (n=1). RTEs were less frequent in group B-ext (0% vs. 15.3% for group A, P=0.004), a difference that remained significant at the one-year follow-up. Clinically extensive SVT was an independent predictor for RTEs (hazard ratio, 5.94; 95% confidence interval, 2.05-17.23; P=0.001, Cox regression). Predictors or DVT or PE in group A included clinically extensive SVT (P=0.004), absence of local pain (P=0.023) and the ultrasound findings of superficial axial vein thrombosis (any, P=0.006 or isolated, P=0.036) and multiple thrombosed superficial venous sites (P<0.001). An extended three-month regimen of tinzaparin in patients with SVT of the lower limbs is more effective than a shorter course and may be desirable in patients with risk factors.
DOI:10.5758/vsi.2018.34.1.1      PMID:29629359     
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Anticoagulants remain the primary strategy for the prevention and treatment of thrombosis. Unfractionated heparin, low molecular weight heparin (LMWH), fondaparinux, and warfarin have been studied and employed extensively with direct thrombin inhibitors typically reserved for patients with complications or those requiring interventions. Novel oral anticoagulants have emerged from clinical development and are expected to replace older agents with their ease to use and more favorable pharmacodynamic profiles. Increasingly, anesthesiologists are being requested to anesthetize patients who are on some form of anticoagulants and hence it is important to have sound understanding of pharmacology, dosing, monitoring, and toxicity of anticoagulants. We searched the online databases including PubMed Central, Cochrane, and Google Scholar using anticoagulants, perioperative management, anesthetic considerations, and LMWH as keywords for the articles published between 1994 and 2015 while writing this review. In this article, we will review the different classes of anticoagulants and how to manage them in the perioperative settings.
DOI:10.4103/0259-1162.179313      PMID:28298749     
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Venous thromboembolism (VTE) is a common complication in hip fracture surgery (HFS). Fondaparinux (FPX) and enoxaparin (ENO) have been reported to decrease the incidence of VTE after HFS. The purpose of this study was to determine the efficacies of FPX and ENO and the superior agent for preventing VTE after HFS by performing a prospective study in a Japanese population. Eighty-four Japanese patients who underwent HFS were assigned to either FPX (received FPX 1.5 or 2.5 mg/day for 14 days), ENO (received ENO 2000 IU once or twice/day for 14 days), or untreated control (CTRL) groups in order of surgery. All patients underwent ultrasonography of the lower extremities 7 days after HFS to evaluate the extent of deep-vein thrombosis. Incidence of VTE, D-dimer values measured at admission and 7 and 14 days after HFS, and the side effects of FPX and ENO were compared. The incidence of VTE and the D-dimer values on days 7 and 14 in the FPX group were significantly lower than the corresponding levels in the CTRL group (P < 0.05). The D-dimer values on day 7 in the ENO group were significantly lower than those in the CTRL group, whereas the incidence of VTE was not significantly different. Side effects were observed in 3 cases: major bleeding occurred in 2 patients who received FPX, whereas minor bleeding occurred in 1 patient who received ENO. We concluded that FPX was the superior agent for preventing VTE after HFS. However, patients receiving FPX should be monitored for bleeding.
DOI:10.1007/s00776-010-0011-5      PMID:21293896     
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Antiphospholipid syndrome (APS), an acquired autoimmune thrombophilia, is characterised by thrombosis and/or pregnancy morbidity in association with persistent antiphospholipid antibodies. The 16th International Congress on Antiphospholipid Antibodies Task Force on APS Treatment Trends reviewed the current status with regard to existing and novel treatment trends for APS, which is the focus of this Task Force report. The report addresses current treatments and developments since the last report, on the use of direct oral anticoagulants in patients with APS, antiplatelet agents, adjunctive therapies (hydroxychloroquine, statins and vitamin D), targeted treatment including rituximab, belimumab, and anti-TNF agents, complement inhibition and drugs based on peptides of beta-2-glycoprotein I. In addition, the report summarises potential new players, including coenzyme Q10, adenosine receptor agonists and adenosine potentiation. In each case, the report provides recommendations for clinicians, based on the current state of the art, and suggests a clinical research agenda. The initiation and development of appropriate clinical studies requires a focus on devising suitable outcome measures, including a disease activity index, an optimal damage index, and a specific quality of life index.
DOI:10.1177/0961203320950461      PMID:33100166     
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Patients with inflammatory bowel disease (IBD) are at increased risk of thrombotic events. Therapies for IBD have the potential to modulate this risk. The aims of this Evidence-Based Guideline were to summarize available evidence and to provide practical recommendations regarding epidemiological aspects, prevention and drug-related risks of venous and arterial thrombotic events in patients with IBD. A virtual meeting took place in May 2020 involving 14 international IBD experts and 3 thrombosis experts from 12 countries. Proposed statements were voted upon in an anonymous manner. Agreement was defined as at least 75% of participants voting as 'fully agree' or 'mostly agree' with each statement. For each statement, the level of evidence was graded according to the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) grading system. Consensus was reached for 19 statements. Patients with IBD harbour an increased risk of venous and arterial thrombotic events. Thromboprophylaxis is indicated during hospitalization of any cause in patients with IBD. Disease activity is a modifiable risk factor in patients with IBD, and physicians should aim to achieve deep remission to reduce the risk. Exposure to steroids should be limited. Antitumour necrosis factor agents might be associated with a reduced risk of thrombotic events. © 2021. The Author(s).
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The novel anticoagulant fondaparinux proved to be effective and safe in the postoperative prevention of venous thrombosis. Current phase III trials with this synthetic selective factor Xa inhibitor focus on its use in the treatment of patients with venous and arterial thrombosis. As with any anticoagulant therapy, there is a risk of bleeding complications; hence, a strategy to reverse the effects of fondaparinux is desirable. The aim of this study was to investigate whether recombinant factor VIIa (rFVIIa) could neutralize the anticoagulant effects of subcutaneously administered fondaparinux. In a randomized, placebo-controlled design, 16 healthy male subjects received either a single subcutaneous dose of fondaparinux (10 mg) and a single intravenous bolus of rFVIIa (90 microg/kg; n=8), fondaparinux and placebo (n=4), or placebo and rFVIIa (n=4). Fondaparinux (or placebo) was administered 2 hours before rFVIIa (or placebo). Injection of rFVIIa after fondaparinux normalized the prolonged activated partial thromboplastin and prothrombin times and reversed the decrease in prothrombin activation fragments 1+2 (F(1+2)), as observed with fondaparinux alone. Thrombin-generation time and endogenous thrombin potential, which were inhibited by fondaparinux, normalized up to 6 hours after rFVIIa injection. rFVIIa is capable of normalizing coagulation times and thrombin generation during fondaparinux treatment. The duration of this effect ranged from 2 to 6 hours after rFVIIa injection. These results suggest that rFVIIa may be useful to reverse the anticoagulant effect of fondaparinux in case of serious bleeding complications or need for acute surgery during treatment with fondaparinux.
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中华医学会临床药学分会《磺达肝癸钠药学实践专家共识》编写工作组