目前对于IH的发病机制还未形成统一共识,缺氧常被认为是重要的致病原因之一。有人认为IH可能是一种对缺氧组织进行血运重建的代偿反应^[5]。一些流行病学研究表明,复杂的妊娠史、胎盘异常、低出生体质量等因素均可能导致IH的发生。而这些因素也恰好说明新生儿在孕期可能长久处于缺氧的状态,因此有人认为存在于胎儿皮肤中的干细胞接收到“缺氧”的信号时,会激活缺氧诱导因子-2α(hypoxia inducible factor-2,HIF-2α),导致血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)过表达,进而造成血管内皮细胞过度增殖。此外也有人认为是组织中缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α),导致下游靶基因[如葡萄糖转运蛋白-1(glucose transportase-1,GLUT-1)、血管内皮生长因子-A(VEGF-A)和胰岛素样生长因子-2等]的表达增加,从而导致内皮细胞过度增殖^[6]。同时,研究还发现^[7]肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)对于IH的进展也起一定作用,在增殖的IH中有检测到血管紧张素转换酶的表达,它与患者体内较高水平的肾素相结合,会导致血管紧张素-2的产生,血管紧张素-2会促进HIF-1α,间接导致疾病进展。

皮质类固醇曾是IH治疗的一线用药。其主要作用机制是通过抑制VEGF从而抑制IH进展。但应用皮质类固醇往往会产生较多的不良反应,如肾上腺功能不全、库欣综合征、生长迟缓、高血压、烦躁不安等,且成功率也仅约为50%^[8]。直到2008年,LĒAUTĒ-LABRĒZE等^[9]报道使用普萘洛尔成功治愈了11例患有严重IH的儿童。随后,LĒAUTĒ-LABRĒZE等^[10]进行了一项多中心、随机、安慰药对照试验,证实每天口服普萘洛尔3 mg·kg^-1,持续给药6个月,治疗IH是安全有效的。然而,直至目前普萘洛尔治疗IH的作用机制仍未完全阐明。研究人员认为普萘洛尔治疗IH可以分为短期、中期和长期影响^11]。治疗 1~3 d后,由于血管收缩,减少了流向病灶的血流量,病变部位的颜色发生变化。中期效应可能是由于阻断促血管生成因子(如VEGF、碱性成纤维生长因子、基质金属蛋白酶2和9)的释放,从而限制了IH的生长。长期则可能是由诱导血管内皮细胞凋亡和随后的肿瘤消退引起的。

目前美国儿科学会指南^[12]推荐使用口服普萘洛尔作为治疗的IH的一线药物,剂量为每天2~3 mg·kg^-1。若患儿存在较严重的合并症(如PHACE综合征)或不良反应(如睡眠障碍),可考虑适当减轻剂量。对患有禁忌证或对口服普萘洛尔耐受的患儿,可口服泼尼松龙或泼尼松治疗。对增殖期或某些部位(如唇部)的局灶性大体积IH患儿也可采用病灶内注射曲安奈德或倍他米松治疗。对浅表IH患儿也可局部使用马来酸噻吗洛尔治疗。手术和激光治疗也可作为IH患儿一种治疗选择。

LĒAUTĒ-LABRĒZE等^[10]进行的大型随机对照临床试验中,有60%口服普萘洛尔6个月的患儿成功治愈,同时服药6个月的患儿疗效要优于3个月。该研究表明普萘洛尔治疗的IH具有较好的疗效,但仍有部分患儿并未能从中获益,有待于进一步探讨治疗方案的改进。一项关于普萘洛尔治疗高危IH的临床实验^[13],口服普萘洛尔每日2次,每次3 mg·kg^-1,用药6~12个月,可显著提高治疗高危IH的成功率。且大多数患儿在停止治疗后的3个月内未复发。复发的患儿再治疗也有效,安全性令人满意。另一项大型多中心回顾性队列研究^[14]发现,用药<12个月(尤其是9个月),患儿出现反弹的风险最大,用药≥12个月停止给药,患儿反弹的风险最低。这可以说明用药时间越长,疗效越好,复发的风险越低。还有一项临床研究^[15]对于治疗时期也进行了探索,发现小于3个月的患儿的疗效优于大于3个月患儿(P<0.05),且2组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。这说明尽早治疗疗效较好,且安全性也可保证。目前,虽然关于普萘洛尔治疗IH的最佳方案仍未达成共识,但通过不同的临床研究可以发现尽早开始治疗且用药时间越长,疗效越好,复发的风险越低。

普萘洛尔治疗期间会出现诸多的不良反应。最常见不良反应包括睡眠障碍、四肢发冷、胃肠道症状、支气管反应以及心率或血压下降,严重的不良反应如低血糖、低血压、心动过缓和支气管痉挛等,但发生率差异很大。在接受IH治疗且既往无心脏并发症的婴儿,心动过缓和低血压往往是轻微或无症状的^[16]。为预防严重的不良反应,有人主张对患儿进行连续的心电图监测。但有报道,对患有心脏并发症的婴儿,在用药初期就开始监测,用药后仍发生了心动过缓^[17],这让人怀疑心电图监测的价值。另外,CAVALLI等^[18]报道1例接受普萘洛尔治疗的IH婴儿,治疗期间其心电图并未出现明显变化,但却出现了高钾血症,这可能是由于广泛溃疡性IH肿瘤溶解和β受体阻断药导致的细胞钾摄取受损^[19]。美国儿科学会的共识建议,在服用第一剂普萘洛尔后3 h内,应在初始、接受治疗后的1 h和2 h,间断性进行心率和血压测量,如若正常,则没有必要对同一剂量进行重复多次的监测^[20]。笔者认为也应该在普萘洛尔治疗初始阶段密切监测血清电解质的变化以防高钾血症等并发症的发生。

为了减少普萘洛尔的副作用,有研究者想用普萘洛尔局部给药代替全身用药。一项临床随机试验^[21]纳入了45例IH患儿,目的在于评价普萘洛尔局部和皮下给药的有效性和安全性,并与口服用药进行比较。结果表明,局部使用普萘洛尔是安全可行的,但有效率较口服给药差。启示开发一种新的给药方法是减少普萘洛尔用药不良反应的潜在策略。如为了提高渗透性和保留效果,可以研发使用智能纳米载体给药系统^[22],改善药物释放,增加药物在细胞内的释放,以提高普萘洛尔用药的安全性和靶向性。此外,由于肿瘤微环境中pH值与健康组织的pH值不同,使用pH敏感的脂质体给药增加肿瘤部位的药物积聚也可作为普萘洛尔局部给药的一种方式^[23]。

口服普萘洛尔对IH的疗效和不良反应在不同婴儿中存在差异,且普萘洛尔的β受体阻断作用和它的血药浓度有关^[24]。研究者对新生儿和早产儿口服普萘洛尔后的血药浓度进行评估^[25]。对4例新生儿及32例早产儿以0.5或0.25 mg·kg^-1口服普萘洛尔后,每6小时采血进行检测。结果显示普萘洛尔血药浓度个体间差异很大,但与给药剂量成比例。相较成人,新生儿的代谢更加缓慢,不同胎龄及性别的新生儿间无显著差别。总体来看,新生儿在接受普萘洛尔治疗后的血药浓度随治疗剂量的增加而升高,半衰期明显延长。众所周知,与普萘洛尔代谢有关的酶,在个体发育不同阶段其活性是不同的^[26]。新生儿出生时细胞色素P₄₅₀(CYP) 2D6、2C19、1A2活性很低,甚至几乎没有活性,后逐渐发育至成人水平。临床试验中获得的普萘洛尔血药浓度的个体差异很大,很可能是由于个体间CYP1A2、2D6、2C19和葡萄糖醛酸转移酶(UGT)的表达或活性差异造成的。这提醒对于新生儿口服普萘洛尔剂量应该慎重,谨防过量而造成一些不必要的不良反应发生。

另外,寻求某些生物标志物来预测普萘洛尔治疗IH 的疗效差异和规避一些不良反应也是备受关注的一个方向。研究显示CYP2D6基因的多态性与普萘洛尔治疗IH的疗效有关,CYP2D6 G/G纯合子患者应用普萘洛尔疗效最好^[27]。考察CYP2D6的基因型具有成为预测普萘洛尔疗效标志物的潜力。另一项研究^[28]打算从普萘洛尔及其代谢物4-羟基普萘洛尔(4-OH-P)和N-去异丙基普萘洛尔(NDP)的血药浓度入手,考察其疗效与安全性。但研究发现普萘洛尔及其代谢物的浓度/剂量比不能预测治疗1个月和1年后的疗效。且治疗1个月后,普萘洛尔及其代谢物的血浆浓度也与高钾血症和低血糖无关。但也发现β₂-肾上腺素能受体(β₂-adrenergic receptor,β₂-AR)在IH的治疗中可能发挥更重要的作用,而β₁-肾上腺素能受体(β₁-adrenergic receptor,β₁-AR)的多态性则可能与普萘洛尔的副作用有关,但与疗效无关。这值得进一步去研究,以寻求一种可以代替普萘洛尔的药物,产生更大的治疗作用和更小的毒副作用。

目前看来,普萘洛尔治疗婴儿IH的个体差异研究取得了一定进展,但证据还远不足以达到精准用药的目的,其他因素仍有待进一步探讨。