计算机检索中文数据库:中国国家知识基础设施(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、万方数据库(Wanfang Database)、维普中文科技期刊数据库(VIP Database for Chinese Technical Periodicals,VIP)、超星期刊数据库;外文数据库:ADIS核心药学电子期刊全文库、AMA数据库、美国生理学会(American Physiological Society,APS)、英国医学会期刊(British Medical Journal,BMJ)、爱思唯尔全文数据库(Elsevier ScienceDirect,Elsevier SD)、化学文摘数据库(SciFinder)、科学网(Web of Science)、美国国立医学图书馆(PubMed)。检索时间从建库到2021年12月。中文数据库采用题名、关键词和主题词相结合的方式进行检索,检索词为“勃氏口服溶液” “勃氏合剂” “鲁米那” “苯巴比妥” “咖啡因”“硼砂”“氯化钙” “不良反应”“副作用”“癫痫”;外文数据库以主题词方式进行检索,检索词为“Phenobarbital”“Phenobarbitone”“Caffeine”“Borax”“Calcium chloride”“Adverse Reactions”“Side Effects”。此外,还检索了相关学位论文、学术专著及指南;查询了国家药品监督管理局、国家药品不良反应监测中心、美国食品药品管理局(FDA)对相关不良反应的报道。

1.2.1 勃氏口服溶液在我院使用情况及不良反应上报情况 2001年6月—2022年1月,我院共使用勃氏口服溶液超过33万瓶,主要集中在神经科、内科和中医科,其中神经科用量最大,占全院用量约52%;病例数超过1万例,患者年龄分布1日龄~100岁,其中以青年和中年病例占比最高,分别为48%和42%。部分患者连续服用勃氏口服溶液15年,未见明显不良反应。2000年数据库建立至今,我院无勃氏口服溶液的不良反应上报情况。

1.2.2 勃氏口服溶液的不良反应报道 经全面检索中文和外文数据库,仅检索到报道勃氏口服溶液不良反应的文献1篇。何斌^[4] 报道,患者因勃氏合剂中的薄荷味致恶心、呕吐,停药后反应消失,服用不含薄荷醑的勃氏合剂后未再出现恶心、呕吐。考虑该不良反应由薄荷醑所致。彭雪明等^[5] 报道,100例患者服用勃氏合剂后均未出现不良反应,大部分病例服药时间较长,其中1例持续服药达10.5年,无不良反应发生。国家药品监督管理局、国家药品不良反应监测中心、FDA等官方网站未收录勃氏口服溶液。

1.2.3 勃氏口服溶液相似处方的不良反应报道 中国人民解放军102医院在1977年研制了痫宁1号片,处方与勃氏口服溶液相近,为硼砂、苯巴比妥、淀粉、硬脂酸镁。用量为:苯巴比妥72~96 mg·d^-1,硼砂2.25~3.00 g·d^-1,用于治疗癫痫大发作、小发作和混合性发作,临床使用十余年,总有效率为90.5%,未见明显不良反应报道^[6]。

济南市中心医院研制的癫痫宁片,成分为苯巴比妥、盐酸氯丙嗪、利眠宁、葡萄糖酸钙和苯甲酸钠咖啡因,于1976—1985年用于治疗癫痫603例,总有效率97.5%,部分患者服用初期出现嗜睡、乏力、略显走路不稳、舌根发硬和轻微语言迟涩等副作用,继续服药2~3个月后副作用自行消失。该制剂对于年龄≥16岁患者用量为苯巴比妥144~180 mg·d^-1,苯甲酸钠咖啡因57.6~72 mg·d^-1[7]。

另有苯巴比妥合剂,成分为苯巴比妥、硼砂、安钠咖、白糖粉等,治疗癫痫214例,总有效率88.31%,无不良反应报告^[8]。

苯巴比妥为传统抗癫痫药物,有镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫作用,主要用于癫痫全面强直阵挛发作,是勃氏口服溶液的主要成分之一。神经元的兴奋抑制失衡是癫痫最主要的发病原因,而苯巴比妥一方面能抑制兴奋性神经元的过度兴奋,另一方面还可以调节γ-氨基丁酸的抑制作用,通过改善兴奋抑制平衡,有效抑制癫痫病灶的高频放电^[9]。

2.1.1 苯巴比妥的使用剂量 《临床诊疗指南-癫痫病分册》(2015修订版)中,苯巴比妥仍是常用的传统抗癫痫药物,作为癫痫全面强直阵挛发作的一线药物使用,癫痫局灶性发作其他药物无效时也可考虑使用苯巴比妥。成人用量为90 mg·d^-1,极量为250 mg·d^-1,儿童用量为3~5 mg·kg^-1·d^-1,有效血药浓度15~40 μg·mL^-1。勃氏口服溶液一次5~10 mL,一日3次,相当于每天口服苯巴比妥55~110 mg,在常用量范围内。

2.1.2 苯巴比妥的不良反应分析 国内报道的苯巴比妥不良反应多为嗜睡(27%)、呼吸抑制(20%)和过敏导致皮肤损伤(19%)、倦怠、头痛、精神不振等,共济失调(9%)、头晕(9%)等也较为常见,在停药并进行对症治疗后均可恢复。少见严重的变态反应,如表皮疏松症、水疱型固定型红斑等^[10,11,12]。国内外报道的不良反应症状、种类及比例均有明显差异,可能与人种差异有关^[13,14] 。国外报道的苯巴比妥不良反应有过敏(34%)、史蒂文斯-约翰逊综合征(14%)、皮肤坏死(13%)、认知障碍(7%)、卟啉症(7%)、严重肝损伤(7%)等。苯巴比妥致不良反应的给药方式分别为肌内注射(30%)、静脉注射(27%)、口服(36%)和口服+注射(7%)。可见,注射(肌内注射和静脉注射)导致不良反应的概率较口服大,肌内注射和静脉注射导致不良反应的可能性相当。

由于勃氏口服溶液为口服制剂,故对口服苯巴比妥所致的不良反应进行统计分析,主要有头晕(28%)、过敏所致皮肤损伤(24%)、血细胞减少(9%)、嗜睡(9%)等,其他有发热、巨幼红细胞贫血、头痛、严重肝损伤等。患者年龄6个月~75岁,其中头晕、过敏所致皮肤损伤所占比例较大;严重不良反应如严重肝损伤等所占比例较小。巨幼红细胞贫血病例为长期服用苯巴比妥导致;严重肝损伤病例为服用苯巴比妥约1个月。

①皮肤不良反应:苯巴比妥引起皮疹、剥脱性皮炎等皮肤损伤与CYP2C19*2的变异有关,CYP2C19*2影响苯巴比妥的代谢速率,其变异患者使用苯巴比妥引起不良反应的风险比原生型患者高4倍 ^[15]。

②血液系统不良反应:苯巴比妥引起巨幼红细胞性贫血与叶酸缺乏相关,因为长期使用苯巴比妥会导致叶酸缺乏^[16]。苯巴比妥致白细胞减少等症状的机制尚不明确。

③神经系统不良反应:长期使用苯巴比妥会抑制神经元兴奋性或增强抑制性神经传递,导致认知能力下降^[17],与其他抗癫痫药联用风险更高。

④肝损伤:苯巴比妥作为肝药酶诱导剂,对肝脏的损伤可能与其代谢产物相关,机制可能是直接毒性作用或免疫介导作用^[18]。

⑤骨骼疾病:长期使用苯巴比妥能有效地增强肝微粒体酶的活性,加速维生素D的分解代谢,导致低钙血症。血钙过低会造成骨质流失加速或骨形成减少,进而导致骨质疏松、骨软化、骨折等问题^[19]。

咖啡因是一种甲基黄嘌呤衍生物,咖啡因单独使用时可通过阻断肾上腺素α₁和α₂受体的中枢兴奋性,使神经元反复被点燃,引起肌张力改变,诱发癫痫。但是小剂量咖啡因与苯巴比妥联用,可降低癫痫点燃模型引起的神经元后放电时程,抑制癫痫反复发作。其机制可能是小剂量的中枢兴奋药和抑制药联用能扰乱脑电同步化而发挥抗癫痫的作用^[20]。

2.2.1 咖啡因的安全性分析 咖啡因是一种中枢神经兴奋剂,存在于许多天然植物中,也被广泛添加到食品中。咖啡因的不良反应通常发生在摄入后几个小时之内,因为咖啡因在摄入后15~120 min内达到最大的血药浓度^[21]。健康成年人的咖啡因毒性阈值约为400 mg·d^-1,健康青少年(12~18岁)咖啡因的毒性阈值为100 mg ·d^-1,而健康儿童(12岁以下)的咖啡因的毒性阈值为2.5 mg ·kg^-1·d^{-1 [22]}。在大脑发育的早期阶段,咖啡因的主要作用是拮抗 2A 型腺苷受体,减缓神经元的迁移速度^[23]。勃氏口服溶液中咖啡因的每天剂量为30~60 mg。

2.2.2 咖啡因的不良反应 ①心血管系统的不良反应:急性摄入咖啡因会通过增加细胞内钙离子浓度,引起血管收缩压和舒张压上升,对心律产生一定的影响。大剂量的咖啡因可能导致室上性和室性心律失常。此外,咖啡因还可刺激血管内皮细胞一氧化氮合酶的表达,导致血管舒张。因此在运动过程中摄入咖啡因有可能增加心肌缺血的风险。异常大剂量的咖啡因(>3 mg·kg^-1)会导致快速心律失常,导致咖啡因中毒进而引起死亡^[22]。

②生殖系统的不良反应:咖啡因的摄入量可对生育能力产生影响。长期摄入咖啡因(咖啡因的剂量超过200 mg·d^-1)会导致生育率降低。此外孕妇摄入咖啡因也会增加自然流产的风险,当孕妇摄入咖啡因超过200 mg·d^-1时,相比于摄入量不超过200 mg·d^-1的孕妇,自然流产的风险增加1倍^[24]。

硼砂是一味传统中药,学名四硼酸钠,为矿石硼砂提炼而成的结晶。硼砂入药历史悠久,在明代李时珍的《本草纲目》就已经记载。20世纪初,西方国家就已经使用硼砂治疗癫痫小发作^[25]。在我国的临床案例报告中,硼砂治疗癫痫有较好的效果^[26]。硼砂用于治疗癫痫已有较长的历史,但其机制笔者未见文献报道。

2.3.1 硼砂的安全性分析 硼砂为矿物类中药,临床上主要用于治疗睑缘腺炎、口腔炎、咽炎、扁桃体炎、真菌性阴道炎、浸渍型足癣等症。中医将硼砂用于治疗癫痫大发作,剂量为0.9~4.0 g·d^-。硼砂对人的致死量为成人约20g,儿童约5 g。误服或皮肤大面积接触含硼砂的制剂后,可能发生硼砂急性中毒,症状多为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状,严重者可致休克及昏迷。勃氏口服溶液中硼砂的每天剂量为0.075~0.15 g,正常情况下发生蓄积性中毒的可能性较小^[27]。

2.3.2 硼砂的不良反应 ①皮肤毒性:家兔正常皮肤涂抹硼砂之后,尿液中检测到的硼砂排泄量为0.4~4.6 mg·kg^-1·d^-1。但是一旦皮肤破损,尿液中检测到的硼砂排泄量为1.4~7.6 mg·kg^-1·d^-1。而皮肤烧伤或者部分脱落后,尿液中检测到的硼砂排泄量为10~125 mg·kg^-1·d^-1。患有皮炎的儿童使用硼砂治疗后,常出现红斑皮疹,极少部分年龄较小的儿童会出现呼吸困难,最终导致死亡^[28]。

②口服后的不良反应:口服硼砂超过100 mg·kg^-1之后,极易出现不良反应。常见的不良反应是恶心、呕吐、腹泻和脱水。1例成年男性在摄入硼砂(约30 g)后,出现全身性红斑皮疹、低血压、肾衰竭和代谢性酸中毒。最后出现心脏并发症,死于心功能不全^[28]。

摄入硼砂100 mg·kg^-1·d^-1之后,还会对生殖系统产生影响。动物实验发现摄入硼砂能降低雄性动物精子的数量和运动能力,长时间摄入还会导致睾丸萎缩。在暴露于硼砂环境的男性血液、精子和口腔细胞中也出现DNA的损伤^[28]。

钙是人体必需的微量元素,在维持神经元的兴奋性、保持大脑发挥正常功能中具有重要作用。研究发现癫痫发作与大脑皮质钙含量降低相关,且癫痫动物模型的大脑皮质和血清中钙离子浓度显著降低,静脉注射氯化钙溶液能明显提升皮质和血清中钙离子浓度,并抑制皮质的痫样放电^[29]。当血清总钙<1.75 mmol·L^-1,会导致细胞外钙钾离子比例失衡,神经元兴奋性增加,易化神经元异常放电进而导致癫痫发作。热性惊厥和癫痫患儿血清中钙离子水平明显降低,且伴随着惊厥程度的增加,钙离子浓度降低越明显^[30]。

2.4.1 氯化钙的安全性分析 氯化钙是一种多用途的化合物,临床上氯化钙的适应证有:瘙痒性皮肤病、肠绞痛、急性血钙过低、维生素D缺乏症、镁和氟中毒的解救等。过量服用氯化钙可能导致恶心、呕吐等胃肠道反应,需注意用量及浓度。临床上氯化钙多为注射液,根据氯化钙注射液的使用说明书,用于低钙或电解质补充时,注射液中氯化钙量为0.5~1.0 g,儿童用量不超过25 mg·kg^-1。勃氏口服溶液中氯化钙的每天剂量为0.75~1.50 g,浓度为50 mg·mL^-1。

2.4.2 氯化钙的不良反应分析 氯化钙的不良反应多见于注射剂,静脉注射氯化钙溶液速度过快会导致短时间血钙浓度过高,产生恶心、呕吐、心律失常等不良反应。笔者未见口服氯化钙不良反应的相关报道。